儿童复发性分泌性中耳炎致病因素meta分析△

刘薇 韩书婧 刘珊珊 王晓旭 李艳红 张杰

(1.国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科 北京 100045；2.国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院 北京市儿科研究所 儿童耳鼻喉头颈外科疾病北京市重点实验室 北京 100045)

分泌性中耳炎(otitis media with effusion, OME)是儿童常见病。本病有自愈倾向，多数患儿3个月左右中耳积液自行吸收，但亦有30%～40%的患儿会出现反复发作，5%～10%的患儿中耳积液可能持续1年或更长时间[1]。长期中耳积液影响患儿听力及言语发育，需要手术干预，鼓膜置管术为经典有效的治疗。2016年美国儿童OME指南[1]提出，鼓膜通气管需要留置6个月后取出；但临床中我们发现，部分患儿取出通气管后出现OME反复发作；2018年儿童OME国际共识[2]建议将鼓膜通气管留置时间延长至12～18个月。即使如此，仍有部分患儿取管后复发，再次出现鼓室积液、耳闷、听力下降。临床中研究复发性OME的高危因素，在干预过程中采用预防措施尤为重要。根据高危因素针对性规划置管放置时间才能最大程度提高患儿生活质量，降低OME的复发。虽然国内外已有不少关于复发性OME的研究，但由于地域、种族、每项研究关注点有所不同，其研究结果不尽相同，结论也并不一致；同时，大部分研究的样本量都比较小，存在局限性。本文采用meta分析的方法，将国内外的研究结果进行合并，为复发性OME的诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献收集 检索以儿童复发性或难治性OME为关键词(或主题词)的所有已发表中、英文文献。检索数据库如下：英文数据库PubMed、MEDLINE和EMBASE及中文数据库中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库，收集各个数据库建库至今(2020年5月1日)已发表的文献。检索策略：英文检索(pediatric or children) AND (recurrent otitis media with effusion or refractory otitis media with effusion or recurrent OME or refractory OME )；中文检索(儿童) AND (复发性分泌性中耳炎 OR 难治性分泌性中耳炎)。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：①研究对象，明确诊断的儿童复发性或难治性OME患者；②研究类型，病例 - 对照研究，横断面研究；③包含全文的文献，且研究中有确切关于致病原因的完整原始研究数据。排除标准：①研究中患者例数＜10例；②文献为基础研究；③未提供全文的文献；④非中、英文文献。

1.3 资料提取及文献质量评价 根据规定的纳入和排除标准对检索出的所有文献进行筛选，3名研究者独立、同时对纳入文献的研究数据进行提取，如果出现不一致意见，3名研究者需要协商解决。提取信息包括：第一作者姓名、发表年份、总样本量、各种病因样本量。

1.4 统计学处理 采用STATA 12.0 统计软件进行meta 分析。本文meta分析的主要效应变量为各种致病因素的发生率，计算率的合并统计量及其95%可信区间(confidence internal，CI)，各研究间的异质性检验采用异质指数I2统计量。如果各项研究结果之间不存在明显异质性(I2＜50%)，则采用固定效应模型进行数据合并；若各研究结果间存在明显异质性(I2＞50%)，则采用随机效应模型进行数据分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征 通过对中英文数据库的检索，共获得相关中、英文文献1 514篇。删除重复365篇，还剩1 149篇，根据纳入和排除标准，通过阅读题目和摘要，剔除不符合纳入标准的文献、综述类文献1 083篇，对剩余66篇进行全文阅读。剔除研究对象不符合、干预措施描述不清、效应指标不明或效应指标无具体数据的文献51篇，最终纳入本次meta分析符合标准的文献共15篇，其中中文文献5篇、英文文献10篇。15篇文献资料详见表1。

2.2 meta分析结果 文献检索结果汇总，与复发性OME相关的致病因素涵盖：性别、吸烟环境、早产、腭裂、反流、反复上呼吸道感染、≤3岁与3～6岁、置管留置时间≤6个月、慢性鼻-鼻窦炎病史、乳突气化不良、腺样体肥大、过敏。剔除例数较少无法统计的因素，meta分析结果具体如下。

2.2.1 异质性检验结果 异质性检验结果显示，反复上呼吸道感染(I2=1.1%)、吸烟环境(I2=0.0%)、腭裂(I2=0.0%)在各研究间不存在明显异质性，采用固定效应模型进行后续合并效应量的统计分析；性别(I2=67.7%)存在明显异质性，则采用随机效应模型进行数据分析。

2.2.2 致病因素分析 通过将效应量合并后，结果显示，反复上呼吸道感染合并OR值为4.67(95%CI：2.97～7.36)，性别合并OR值为1.18(95%CI：0.80～1.73)，吸烟环境合并OR值为0.91(95%CI：0.67～1.22)，腭裂合并OR值为3.80(95%CI：2.50～5.79)。由于性别和吸烟环境的95%CI跨越了1，其合并后的结果无意义。具体见图1。

2.2.3 发表性偏倚的识别与评价 对纳入模型合并性别因素、反复上呼吸道感染、吸烟环境、腭裂的研究分别进行发表偏倚的评价，漏斗图结果显示，除了反复上呼吸道感染有1篇出现偏倚(图2)以外，其余各因素的研究均平均分布在中轴两侧，没有偏离中轴的研究，说明本研究结果基本没有受到发表偏倚影响，总体结果可靠。

图1 不同因素meta分析森林图 A.反复上呼吸道感染；B.性别；C.吸烟环境；D.腭裂。

图2 反复上呼吸道感染因素各研究发表偏倚的漏斗图

3 讨论

OME作为儿童常见病、多发病，主要表现为耳闷、耳部不适感、听力下降等。大约90%的学龄前儿童都曾罹患OME，绝大多数发生于6个月～4岁，且年均发作4次[18]。本病自愈率高，但部分患儿仍出现反复发作，多次行鼓膜切开置管术，引起鼓膜活动度下降、愈合不良，甚至需要再次手术干预等问题。2016年美国儿童OME指南中定义了复发性急性中耳炎，但复发性OME并无明确注释。在文献检索过程中发现，有学者认为，反复发作即为复发性OME，部分学者认为复发超过3次以上为难治性OME，还有学者认为鼓膜置管取出术后再次复发称之为复发性或难治性。相关定义缺乏统一的标准，所涉及的研究对象也有不一致性。本研究对象为后者，即给予手术干预后再次出现中耳积液，我们将其定义为复发性OME。由于定义不明确，初步检索虽然文献众多，但筛选后入组篇幅较少。在检索中发现，对于复发性OME的致病因素研究，虽然篇数较多，但是随机对照试验较少，这也是本研究最终仅纳入15篇文献的原因。

复发性OME的致病因素中，既往文献报道主要包括：反复上呼吸道感染、过敏、反流、吸烟环境、腭裂、早产、各种类型综合征等。其致病因素往往交互存在，以感染为诱发因素，本身存在先天解剖或功能异常，出现疾病迁延不愈，严重影响患儿听力及言语发育。对于复发性OME患儿，除了鼓膜置管手术通畅引流、改善中耳负压本身外，还应对其诱发因素进行预防和联合治疗，积极宣教，避免仅仅“对症”，而忽略由于病因持续存在，导致OME反复发作。本研究目的是通过术前评估OME复发的危险因素，适当延长鼓膜通气管留置时间，最大程度降低取管后再次置管的发生率，提高患儿生活质量。

本研究meta分析检索结果提示，反复上呼吸道感染及腭裂与复发性OME关系最为密切。过敏、反流因素由于对于复发性OME定义不同以及病例-对照研究、横断面研究较少，纳入文献数量较少，并非不是高危因素，只是本研究未证实。反复上呼吸道感染可能引发腺样体肥大，机械性阻塞咽鼓管咽口，引起中耳积液；同时腺样体作为“细菌池”，造成OME反复发作。另外呼吸道感染会引起咽鼓管功能障碍，纤毛运动异常，进而继发中耳积液持续存在，影响患儿听力。在给予鼓膜置管术的同时，注意由于腺样体肥大、免疫缺陷等疾病引起的反复上呼吸道感染。若合并这些因素，应积极治疗原发病，避免过早取出鼓膜通气管，导致疾病复发。

先天性腭裂是引起复发性OME的另一大高危因素。腭裂患儿腭帆张肌、腭帆提肌力量薄弱，这种先天异常导致咽鼓管功能障碍，即使腭裂修补术后仍无法达到正常，因此腭裂是目前已被广泛证实引起复发性OME的高危因素之一。2016年美国儿童OME指南提出，鼓膜通气管建议术后6个月取出。2018年欧洲耳鼻喉协会推荐置管留置时间延长12～18个月。对于腭裂患儿，有文献[19]指出，2次以上鼓膜置管术本身会明显增加腭裂患儿听力受损风险，需要密切随访。我中心建议留置时间延长至术后2年，避免多次鼓膜造孔所致创伤。对于鼓膜置管术，有文献[20]报道其术后出现并发症风险高达51%。最为常见的后遗症为鼓膜内陷及鼓膜活动度下降，往往较为轻微，取管后多数可恢复，但仍有可能出现鼓膜造孔不愈合、继发中耳胆脂瘤等风险。如何评估鼓膜通气管留置时间、置管次数与术后并发症的相关性，目前尚无大规模临床随机对照试验。

在文献检索中我们发现，低龄(＜4岁)、过敏反应、慢性鼻-鼻窦炎、腺样体肥大、乳突气化不良、反流，以及各种因素引起的咽鼓管功能障碍等亦是引起复发性OME的原因。15篇文献中，2篇文献提到鼓膜置管留置时间≤6个月会增加复发风险，建议通气管留置时间12～18个月，但由于非队列或随机对照研究，或研究中无明确OR值，无法纳入meta分析，并非不是高危因素。我们的研究也提示，临床定义应给予统一标准，在此基础上的研究也就能够达到控制的一致性；同时需要多中心、大样本量、研究方案设计合理的成体系研究，为儿童OME的综合性治疗提供更加全面的思路和建议，在“对症”治疗时，应注意“对因”治疗，最大限度地减少取管后OME复发，提高患儿生活质量。