无菌医疗器械包装评价标准及要求浅析

王冬伟 张博 张磊 张鹏 韩乃水

（山东省医疗器械产品质量检验中心，国家药品监督管理局药品包装材料质量控制重点实验室）

无菌医疗器械包装是医疗器械组成的一部分，它具有保护产品免受外界环境的污染，允许并经受住灭菌过程，使用前维持器械的无菌和完整性等功能，是无菌医疗器械包装安全、有效性的基本保证[1-2]。

常用的无菌医疗器械包装材料有：透气性材料（如纸、特卫强®）以及不透气性材料（如塑料薄膜等）。包装材料经过合适的成型、密封过程组成了无菌医疗器械包装（无菌屏障系统），用以确保盛装的医疗器械的无菌性。

无菌医疗器械包装形式多样，常用的包装形式有：灭菌管袋、顶头袋和窗口袋、硬吸塑盒，软吸塑盒（FFS 包装）等[3]。如何评价无菌医疗器械包装是否满足预期的功能是关乎医疗器械产品质量的重大内容，自2009年起，我国相继转化国外的无菌医疗器械包装相关标准，结合国内的实际情况，陆续发布了相关的国家标准及行业标准，经过近10年的发展，我国现已基本建立了涵盖无菌医疗器械包装材料、包装设计、包装性能测试方法、包装过程确认以及通用要求的标准体系，基本能够满足日常生产和监管的需要[4]，本文将以上述过程为轴线，介绍国内关于无菌医疗器械包装标准的发展过程、标准的内容及使用要求。

通过标准内容的总结，提炼了评价无菌医疗器械包装材料和包装系统的具体要求，最后简要介绍了评价要求中非常重要的包装货架有效期和模拟运输验证试验方法，并给出了无菌医疗器械包装货架有效期试验和模拟运输试验的具体试验方案，供读者参考。

1. 相关标准

关于无菌医疗器械包装材料的标准：早在1997年，欧洲标准委员会CEN/TC102先后发布了EN868-1至EN868-10等一系列标准和试验方法[5]，我国自2009年开始陆续将EN 868系列标准转化为最终灭菌医疗包装原材料行业标准YY/T0698.1～ YY/T0698.10。

涵盖了吸塑包装共挤塑料膜、灭菌包裹材料、纸袋、组合袋、卷材、涂胶纸、非织造布材料等的要求和试验方法。只有符合标准中要求的原材料才能进一步的被设计成无菌医疗器械包装。

关于无菌医疗器械包装设计标准：国外ASTM F 2097-2016是针对医疗产品软性初包装的设计评价的指南性标准。我国已将其转化为行业标准YY/ T1759-2020。标准中指出“软性初包装”指具有至少一个可向后弯曲或部件的软性组件的直接与医疗器械接触的无菌或非无菌的包装。

从上述定义可以看出，无菌医疗器械包装经常使用的特卫强与托盘组合的包装也属于该标准范围。该标准中描述了评价医用软包装和包装材料的8个方面，分别是安全性要求、屏障要求、耐久性要求、完整性和密封要求、可视性和外观要求、加工要求、印刷要求以及包装性能。

针对各类别，标准给出了各项目下适用于医疗器械软性初包装的试验方法。如安全性要求主要包括毒性、化学性能和微粒等因素的影响。化学性能包括残留溶剂/残留物、重金属等。

标准在附录B中给出了相应方法的概述和应用范围。在附录A中给出的可供参考的ASTM标准达到68个，ISTA（国际安全运输协会）标准4个、TAPPI（美国纸浆与造纸工业技术协会）标准6个、EN和ISO标准6个、军用规范标准1个。

关于无菌医疗器械包装的标准：ASTM F 02 Flexible Barrier Packaging是美国材料试验协会负责医疗器械灭菌包装方面的技术委员会[6]，目前该技委会涉及到无菌医疗器械包装的渗透、化学性能、物理性能、完整性、设计与开发标准共计56个。

我国2009年开始陆续将关于无菌医疗器械包装评价方法的ASTM F系列标准转化为YY/T0681.1至YY/T0681.18系列标准。YY/T0681.1给出了无菌医疗器械包装加速老化试验实施的具体方案，最新版的标准（YY/T0681.1-2018）中引入了相对湿度的概念，使加速老化试验更具真实性，与包装的实际老化湿度情况更符合。

YY/T0681.2，YY/T0681.3，YY/T0681.9是关于包装强度测试的试验方法标准。YY/T0681.4，YY/T0681.5，YY/T0681.18是关于包装完整性测试的方法标准，YY/T0681.10，YY/T0681.14，YY/T0681.17是关于包装材料和包装系统微生物屏障测试的标准，其中，YY/T0681.15运输容器和系统性能试验，YY/T0681.18用真空衰减法无损检验包装泄漏，这些标准的转化都为评价无菌医疗器械包装提供了新的方法，对国内无菌医疗器械包装质量的提高起到促进作用。

关于包装过程确认标准：ISO 11607-2-2006[7]是成形、密封和装配过程的确认的要求，我国与之对应的是GB/T 19633.2-2015，该标准规定了最终灭菌医疗器械的包装过程的开发与确认要求，包装过程的确认包括安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定。

关于最终灭菌医疗器械包装通用要求：ISO 11607-1[8]是材料、无菌屏障系统和包装系统的要求，随着医疗器械行业的发展，标准也在不断更新和完善，2019年ISO发布了ISO 11607系列标准的最新版本，相比于旧版本主要内容变化是增加了在使用前检查无菌屏障系统的要求，更新了标准试验方法的内容，增加了尽量减少环境对无菌医疗器械包装在整个生命周期内的影响和如何区分无菌屏障系统和保护性包装的内容。我国现行的是GB/T 19633.1-2015。

表1从适用范围、具体对象、转化的国外标准以及标准要求几个方面对我国关于无菌医疗器械包装标准体系进行了总结。

表1 我国关于无菌医疗器械包装的标准体系

表2 无菌医疗器械包装评价要求范例

2. 评价要求

无菌医疗器械包装材料和包装形式种类很多，对包装材料和包装系统评价的目的是为了评价包装是否满足保护器械产品，保证器械产品无菌取用的能力。参考无菌医疗器械包装标准中的要求，无菌医疗器械包装不仅要满足与保护产品有关的自身材料特性，还要保护产品不受包装的污染和有害物的影响，促进或限制水分、气体、光线或其组合以维持器械产品的无菌水平，包装要防止内装物意外掉出或外部物质进入，还要能够经受运输过程等，总结来说，对无菌医疗器械包装的评价要求主要包括：安全性要求、屏障要求、耐久性要求、包装完整性和包装强度要求、外观和可视性要求、加工要求、印刷要求和包装运输性能。表4中给出了无菌医疗器械包装的评价要求的具体内容及试验项目示例。

在对无菌医疗器械包装进行评价时，包装货架有效期验证是关乎无菌医疗器械包装质量的重大内容[9]，无菌医疗器械包装需要在医疗器械的有效期内持续稳定，医疗器械才能发挥预期功能。原国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心发布的无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）[10]，是目前国内可参考包装货架有效期验证的法规性文件。无菌医疗器械包装的运输和老化过程一般是同时进行的，包装在储存的过程中可能伴随着运输，包装在运输的过程中也伴随着老化，在运输期间可能发生包装破损、密封处开口等现象，也可能导致器械本身的损坏。因此实验室包装的运输试验和老化试验同时进行，也可先进行老化试验在进行模拟运输试验。

3. 包装货架有效期和模拟运输验证试验方案

实验室通常采用加速老化试验来验证包装的货架有效期[11]。实验室加速稳定性试验方案的设计需要结合不同医疗器械包装的特点和使用情况，合理的设计，老化试验至少选择三个时间点（不包括0点），选择合适的老化温度和湿度。模拟运输试验包括人工搬运试验、运载堆码试验、振动试验、低气压试验、集中冲击试验等。老化后和运输后的医疗器械包装可以通过进一步测试包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等评价项目，通过与老化前和运输前的包装稳定性验证试验数据对比，来评价选择的包装是否满足无菌医疗器械产品的防护要求和运输要求。

典型的无菌医疗器械包装货架有效期试验和模拟运输试验方案见图1。

图1 无菌医疗器械包装验证试验方案