血清人附睾蛋白4、CA125与阴道超声联合诊断对子宫腺肌病的预测价值分析

徐玲玲，陈炳香*，陈媛媛，罗宁，姚天意，梁向华，沈冰燕，朱晓霞

(1.江苏省启东市人民医院/启东肝癌防治研究所/南通大学附属启东医院 妇产科，启东 226200；2.同济大学妇科微创医学研究所，上海 430030)

子宫腺肌病(adenomyosis，AM)是指子宫内膜腺体及间质侵入子宫周围肌层而形成的病变，为临床上育龄妇女常见病，发生率大约为5%～70%[1]。AM属于子宫常见良性病变，随近年来人工流产、剖宫产的增多，其发病率逐渐上升且有年轻化趋势[2-3]。其主要病理变化为子宫内膜侵入肌层，异位内膜在子宫肌层多呈弥漫生长，导致子宫肌壁显著增厚，临床主要表现为经量过多、经期延长，以及进行性加重的痛经，严重影响育龄期女性的生活质量[4]，成为危害生育期妇女一种常见而难以治愈的疾病。目前临床上诊断AM的方法很多，但早期仍然缺乏无创灵敏、准确度高、特异性强的诊断方法。经阴道超声子宫血液动力学检查不但可判断病灶处血流情况，而且能够测量子宫肌层病灶大小，已成为诊断AM的首选检查方法[5-6]。AM的治疗包括药物治疗、手术治疗等[7]，子宫切除术、子宫动脉栓塞术等是治疗常用术式[8]。人附睾蛋白4(HE4)是一种乳清酸性蛋白，最早在人附睾上皮细胞中提取出来，具有4个二硫键核心区域。HE4表达于人体许多组织中，其中包括女性生殖系统[9]。有研究显示血清HE4水平是临床反映AM严重程度的重要指标[10]。CA125是人体常见激素类型，当患者发生AM时血清CA125呈高表达[11]。本研究回顾性分析AM患者及正常子宫体检者的检测资料，探讨经阴道超声子宫血液动力学检查联合血清HE4、CA125水平对AM的临床预测价值。

资料与方法

一、研究对象

选取2017年1月至2020年2月在江苏省启东市人民医院和同济大学妇科微创医学研究所就诊的100例AM患者。纳入标准[12]：年龄35～60岁，有婚育史，经超声、CT、MRI初步诊断，后经病理确诊AM；有超声子宫血流动力学，以及血清HE4、CA125检测资料。排除标准：合并卵巢癌、子宫内膜癌等其他部位恶性肿瘤患者，以及子宫肌瘤患者和妊娠期妇女。

将同期于江苏省启东市人民医院和同济大学妇科微创医学研究所体检的正常子宫的80例妇女纳入正常对照组。纳入标准：年龄范围同AM组，有婚育史；有超声子宫血流动力学，以及血清HE4、CA125检测资料。

二、研究方法和观察指标

1.经阴道超声子宫血流动力学检查：采用日立大二郎神彩色多普勒超声诊断仪，阴道探头7.5 MHz。两组研究对象均排空膀胱后取截石位，显示子宫图像后行斜、横、纵多切面反复检查，了解子宫前后壁厚度对比、子宫宫腔结构、子宫体积、子宫肌层回声强弱等。随后以彩色多普勒血流显像检查AM病灶处血流分布，测量缩峰值速度(PSV)、舒张末期最低速度(TMDV)，按(PSV-TMDV)/PSV 公式计算血流阻力指数(RI)；均需要测量3个周期取平均值[13]。AM超声影像特点：子宫体呈不对称增大，小部分病灶以单发为主，呈局限性隆起；好发于子宫后壁，与周围正常组织边界模糊不清，切面无典型瘤样结构。病灶内部回声不均，可见散在斑片状等强回声，多数病灶伴有大小不等囊暗区[14]。

2.血清HE4、CA125测定：两组研究对象均入院当日清晨用普通真空试管采集空腹全血5 ml，常温静置50 min后完全凝固，以3 500 r/min离心，15 min后取上清液置于聚丙烯EP管内，-80℃冰冻保存以备检测。血清HE4采用双抗体夹心法(ELISA)检测，试剂盒购自瑞典康乃格诊断公司，采用美国伯乐公司生产的CODA全自动酶标仪。血清CA125水平检测采用微粒酶免疫检测技术，试剂盒为美国雅培公司产品。本研究采用盲法、复孔检测，严格按照试剂说明书操作。血清HE4水平高于86 pmol/L为阳性判断标准[15]；CA125参考值范围为0～35 kU/L.

三、统计学方法

应用SPSS 25.0 软件进行数据分析。服从正态分布的计量资料以(均数±标准差)表示；计量资料两组间比较采用t检验。相关性分析采用皮尔逊相关分析。用百分率表示计数资料，组间比较采用卡方检验。经阴道超声子宫血流动力学参数与血清HE4、CA125水平系列联合诊断以Logistic拟合，制作受试者ROC曲线，计算曲线下面积(AUC)，以诊断指数最大时确立最佳诊断临界值。检验水准α=0.05。

结 果

一、一般情况比较

AM组年龄39～53岁，平均年龄(46.57±5.96)岁；正常对照组年龄29～75岁，平均年龄(49.71±19.97)岁。AM组体重指数(BMI)为(22.95±2.89)kg/m2，正常对照组BMI(22.57±2.89)kg/m2。两组患者均未合并其他器官疾病及子宫疾病。两组间年龄、BMI均无统计学差异(P>0.05)。

二、两组血清HE4、CA125水平及异常率比较

AM组的血清HE4、CA125水平及异常率均显著高于正常对照组(P<0.01)(表1)。

表1 两组受试者血清HE4、CA125水平及异常率比较[(-±s)，n(%)]

三、两组受试者超声子宫血流动力学参数比较

AM组超声子宫血流动力学参数PSV显著高于正常对照组(P<0.01)，而RI显著低于正常对照组(P<0.01)(表2)。

表2 两组受试者超声子宫血流动力学参数比较[(-±s)

四、AM组血清HE4、CA125水平与超声子宫血流动力学参数(PSV、RI)的关系

运用SPSS 25.0软件对AM组受试者血清HE4、CA125指标与超声子宫血流动力学参数PSV、RI指标进行皮尔逊相关分析。AM患者的血清HE4水平与PSV呈正相关(r=0.624，P<0.01)、与RI呈负相关(r=-0.39，P<0.01)；血清CA125水平与PSV、RI均呈正相关(r=0.046，P=0.004；r=0.063，P<0.01)。以上结果表明AM患者血清HE4水平越高，子宫血流动力学参数PSV越高、RI越低；血清CA125水平越高，PSV、RI越高。

五、血清HE4、CA125检测、超声子宫血流动力学参数诊断AM患者的ROC 分析

1.各指标的单独应用：以AM组为阳性样本，以正常对照组为阴性样本，建立接收者工作特征(ROC)曲线诊断分析模型。经ROC分析知：血清HE4、CA125检测、超声子宫血流动力学参数PSV、RI单项检查的AUC分别为0.620[95%CI(0.602，0.638)，P<0.05]、0.719[95%CI(0.702，0.737)，P<0.05]、0.653[95%CI(0.635，0.671)，P<0.05]、0.662[95%CI(0.642，0.682)，P<0.05]。当约登指数最大时，血清HE4、CA125、超声子宫血流动力学参数PSV、RI的最佳临界值分别为124.5 pmol/L、45.5 kU/L、9.86 cm/s、0.415(图1、表3)。

2.各指标的联合应用：采用SPSS软件的联合应用ROC理论模式(LogP模式：对各单独应用指标进行Logistic综合回归，再依据所得回归系数B，

归一化加权计算并对应处理各样本资料，并据其进行联合应用的ROC分析)。结果显示，联合应用对AM的预测/诊断的AUC为0.780[95%CI(0.775，0.803)，P<0.05](图1，表3)。

图1 ROC曲线分析

表3 各项参数诊断AM的ROC曲线统计值

讨 论

AM是妇科临床上常见疾病，其发病年龄多为30～50岁，且多为经产妇[16]。AM临床特征不明显，容易与其他子宫疾病相混淆，临床上漏诊率和误诊率较高[[17]。且长期的AM易引发癌变，因此，找到理想的无创筛查手段是AM临床早期诊断、及时治疗的基础，早期及时有效的诊断、治疗对患者的未来生活意义重大。HE4是近年新发现的一种肿瘤标志物，其表达强弱与妇科恶性肿瘤联系紧密，并且在一些良性妇科疾病中也出现高表达，在诊断妇科疾病及病情检测方面具有重要的应用价值[18]。

经阴道超声子宫血流动力学检查属于无创伤检查手段，能够对子宫宫腔内血流、肌层、血管等情况进行检查，后期通过软件处理减少其他因素的干扰，提高其诊断客观性[19-21]。且检查敏感性高、图像清楚、可反复操作等优点，在AM的早期诊断明显优于腹式彩色超声检查[22]。同时经阴道超声子宫血流动力学检查较腹式彩色超声检查能够避免患者腹壁过厚的脂肪层、及盆腔积气等严重干扰因素，可精确测量子宫体积、肌层回声及局部病灶血管分布和血流状况[6]。

本次研究结果表明AM组患者经阴道超声子宫血流动力学参数PSV高于正常对照组，而RI则低于正常对照组；AM组患者血清HE4、CA125表达平均水平高于正常对照组；这种明显的差异为PSV、RI与血清HE4、CA125水平检测成为AM诊断参考数据提供了理论依据。经ROC曲线分析经阴道超声子宫血流动力学参数PSV、RI，血清HE4、CA125水平对AM诊断均具有较高价值，四项指标联合诊断AM的价值更高；提示阴道超声子宫血流动力学参数PSV、RI，血清HE4、CA125水平四项指标联合诊断时可以优势互补，明显提高诊断AM的准确率、敏感度与特异度。经阴道超声子宫血流动力学参数PSV诊断AM的最佳诊断值为9.86 cm/s、RI诊断AM的最佳诊断值为0.415，血清HE4水平诊断AM的最佳诊断值为124.5 pmol/L；CA125水平诊断AM的最佳诊断值为45.5 kU/L，提示患者经阴道超声子宫血流动力学参数PSV高于9.86 cm/s、RI低于0.415，且血清HE4水平高于124.5 pmol/L，CA125水平高于45.5 kU/L时，可作出倾向AM诊断。

综上所述，经阴道超声子宫血流动力学参数PSV、RI联合血清HE4、CA125水平检测对于诊断AM价值较高，且四项指标联合诊断具有操作简便、可重复性、无创等优势，尤其适合于AM的早期临床筛查等领域。但由于本研究纳入的样本数量有限，故还需大样本数量研究进一步验证。