陈纪藩治疗强直性脊柱炎的组方用药规律探讨

卢永锵， 覃文仪， 关彤

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院风湿病科，广东广州 510405）

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种常见的慢性进行性风湿免疫病，病因未明，好发于男性青少年，有明显家族性聚集现象。本病以骶髂关节炎及脊柱中轴关节病变为主要临床表现，可伴外周关节炎以及不同程度的眼、肺、心、消化道等器官的受累，晚期可出现脊柱及髋关节强直，严重影响患者的工作和日常生活，甚至致残。既往流行病学调查显示，我国本病患病率为0.3%[1]，病患群体基数较大。目前针对本病的治疗主要采用非甾体抗炎药、生物制剂、传统慢作用抗风湿药、糖皮质激素等。因部分患者对非甾体抗炎药、传统慢作用抗风湿药无效或不耐受，生物制剂价格昂贵，造成目前AS 施治较难的局面。中医药具有简、便、验、廉的特点，已有研究[2-4]证实采用中医药治疗AS可取得显著疗效，因此，联合中医药治疗AS可改善西药治疗的局限性。

陈纪藩教授为第三、四批全国老中医药专家学术经验传承指导老师，享受国务院特殊津贴，也是广东省中医风湿病重点专科专病学术带头人，广东省名老中医，开创了广州中医药大学第一附属医院风湿病科。陈纪藩教授从医数十载，在诊治类风湿关节炎等风湿免疫病方面积累了丰富的经验，疗效显著，深受广大患者推崇[5]。为传承陈纪藩教授治疗AS 的经验，本研究借助中医传承辅助平台（V2.5）建立数据库，通过关联规则分析及复杂系统熵聚类等算法，分析其遣方用药的规律，从中挖掘新的组方，以期为AS 的中医药治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1. 1处方资料来源收集2019 年1 月至2019 年12 月陈纪藩教授于广州中医药大学第一附属医院岭南名医门诊治疗AS 患者的有效的中药处方。处方病案患者均符合1984年修订的AS纽约标准。选用的处方为门诊首诊方，处方组成及剂量完整。

1.2数据的规范与录入参照《中药学》[6]教材规范药物名称，如将“丹皮”规范为“牡丹皮”，将“仙灵脾”规范为“淫羊藿”等。由1 名研究员将筛选的处方录入中国中医科学院中药研究所开发的中医传承辅助平台（V2.5）软件，建立数据库；由另1名研究员复查核对，以减少录入误差。

1.3数据的统计与分析通过中医传承辅助平台中“统计报表系统”模块以及“数据分析系统”中的“方剂分析”功能，进行统计分析与用药规律的挖掘，包括频次统计、性味归经统计、组方规律和新方分析。

2 结果

本研究共收集到陈纪藩教授门诊治疗AS 的中药处方327首，剔除非首诊方，最终纳入278首处方。

2. 1用药的频次统计278 首处方共使用中药95 味，用药频次大于50 次的有17 味，其中杜仲、牛膝、七叶莲、桑寄生、巴戟天、炙甘草、丹参、宽筋藤、川萆薢、茯苓、鹿衔草等11 味中药使用频次超过100 次，为高频用药，具体结果见表1。

2.2用药的性味归经统计95味中药以性平、温及味甘、苦、辛的中药占大部分，其四气、五味分布情况见图1；归肾经、肝经的药味频次明显高于归其他经的药物，结果见图2。

图1 治疗强直性脊柱炎中药的四气五味分布情况Figure 1 Distribution of the four properties and five tastes of the herbs for treatment of AS

图2 治疗强直性脊柱炎中药的归经分布Figure 2 Distribution of the meridian tropism of the herbs for treatment of AS

2.3组方规律基于关联规则分析，得出用药模式以及关联性用药组合。支持度个数指药物组合在所选处方中出现的频次，置信度可展现药物之间的关联性。本研究的关联规则分析设置“支持度个数”为83（支持度30%），“置信度”为0.95。

2.3.1 用药模式 根据上述参数设置，得到124条中药组合模式，其中两味药组合有43个，3味药组合有81 个，结合日常跟诊及各处方交叉比对结果，得到陈纪藩教授常用药物组合（两味药组合频次>160次；3味药组合频次≥100次），按使用频次从高到低排序，结果见表2、表3。

2. 3. 2 关规则分析及网络展示 依据上述参数进行分析，得出关联性较强的组合共56 个，分别为单味药间及药对与单味药的组合，具体见表4、表5和图3。

2.4新方分析基于“熵聚类”和“改进的互信息法”进行数据分析。依据方剂数量，结合经验判断和对不同参数提取数据的预读，本研究设置“相关度”为10，“惩罚度”为3，发掘核心组合以及新组方。 对所纳入的278 首方剂通过聚类分析、提取组合后，得到陈纪藩教授治疗AS 的核心组合12 个，见表6。在12 个核心组合的基础上进一步提取新处方，总共演化出6 个组合，具体见表7和图4。

表2 治疗强直性脊柱炎用药的常用两味药组合Table 2 Distribution of commonly-used herbal pairs for the treatment of AS

表3 治疗强直性脊柱炎用药的常用3味药组合Table 3 Distribution of commonly-used three-herb combinations for the treatment of AS

表4 治疗强直性脊柱炎用药的单味药之间的关联规则Table 4 Association rules of single herbs for the treatment of AS

3 讨论

强直性脊柱炎（AS）是以骨关节病变为主的疾病，属于中医“痹证”范畴。《素问·痹论》云“风寒湿三气杂至，合而为痹也”。根据入侵邪气偏胜，痹证可分为行痹、痛痹、着痹3类。中医古籍中描述的“龟背风”“肾痹”“大偻”“背偻”等即类似强直性脊柱炎后期脊柱强直、驼背畸形的表现。陈纪藩教授结合岭南地区气候特点及多年临症经验，认为肝肾气血亏损是本病的内因，在疾病发展过程中，肝肾气血不足，正气无力抗邪外出，邪气久恋，进一步耗伤肝肾气血，同时正气耗损又易致风寒湿邪侵袭，循环往复，最终因筋骨关节肌肉失养而致筋挛骨损，关节畸形，腰背强直废用[7]。

表5 治疗强直性脊柱炎用药的药对与单味药之间的关联规则Table 5 Association rules of single herbs with herbal pairs for the treatment of AS

图3 治疗强直性脊柱炎用药的中药关联规则网络展示Figure 3 Network diagram of association rules of the herbs for the treatment of AS

表6 治疗强直性脊柱炎用药的核心组合Table 6 Core herbal combinations for the treatment of AS

表7 治疗强直性脊柱炎用药的新方组合Table 7 Candidate herbal prescriptions for the treatment of AS

图4 治疗强直性脊柱炎用药的新方组合网络展示Figure 4 Network diagram of candidate herbal prescriptions for the treatment of AS

本研究的药物性味的统计结果显示，陈纪藩教授更偏爱性平温、味甘苦之品，其中平性药物占39%，温性药物占36%。平性药物无寒热偏胜之弊，易为脾胃消化，可减轻脾胃负担。另外，AS 是慢性疾病，病程冗长，非朝夕之功可除，即使是在以祛邪为主的活动期，选方用药也应以平和为主，切忌急于求成，投以燥热、苦寒之品，攻伐太过，伤及脾胃。针对风、寒、湿三邪，寒邪当以温药祛之，湿邪当以温药缓祛，温药可加速气血运行，使“血行风自灭”；尽量少用燥热之品，因岭南地区气候湿热，阳气易浮易散，湿热之邪容易从阳化热伤阴，体现“用热远热”的理念。甘能滋补和中、缓急止痛，多主治虚证、痛证；苦能泄热、燥湿、坚阴，多治湿热、寒湿之患。可见陈纪藩教授治疗AS 以补虚为主，祛邪为辅，临症时推崇平补平泄，调和阴阳。

陈纪藩教授认为AS 患者肝肾亏虚为本，因此用药多选用归肝经及肾经的药物，如杜仲、牛膝、桑寄生、巴戟天等。本研究的2 味药、3 味药组合的用药模式分析结果显示，使用频率最高的均为补益肝肾的药物组合。杜仲辛甘温，为治疗肝肾不足，筋脉失养之要药；牛膝苦平，既能补肝肾、强腰膝，又能引血下行，活血通经，利关节，血行则风去。二者结合，平温并用，共奏调补肝肾和活血祛风之功。现代药理研究表明，杜仲皮醇提物能减少骨质流失、促进成骨细胞增殖、预防骨质疏松及减轻炎症反应[8]；牛膝可显著抑制大鼠足肿胀程度，减轻炎症反应，牛膝中的蜕皮甾酮可促进骨细胞的增殖，三萜皂苷类成分能抑制破骨细胞分化，预防骨质疏松。另外，牛膝总皂苷能保护软骨细胞，影响其增殖与凋亡[9]。除以上两味药，陈纪藩教授常合用桑寄生、巴戟天，以加强补益肝肾之功。桑寄生味苦平，能祛风湿、补肝肾、强筋骨，可缓解小鼠因二甲苯引起的耳肿胀程度，具有良好的抗炎作用，还可改善骨钙蛋白的分泌水平，对骨质疏松有一定的作用[10]。巴戟天味辛甘，性微温，辛甘化阳，功能补肾助阳、祛风除湿；其有效成分巴戟天多糖可提高去势大鼠骨密度水平，有效缓解骨质疏松，其醇提物具有一定的抗炎功效[11]。

陈纪藩教授在补益肝肾的基础上常配合祛风湿、止痹痛的攻邪药，如七叶莲、宽筋藤、鹿衔草之类。七叶莲是岭南道地药材，有祛风除湿、活血止痛的功效，主治风湿痹痛、跌打骨折、外伤出血等。宽筋藤味苦性凉，能舒筋通络、祛风止痛，主治风湿痹痛、筋脉拘挛、屈伸不利、跌打损伤[12]。鹿衔草味苦平，主治风湿痹、历节痛，现代药理研究发现鹿衔草中的脂溶性萘醌类化合物对肺炎克雷伯菌有一定的抑制作用[13]，而AS 发病的可能机制之一就是人白细胞抗原B27（HLAB27）与肺炎克雷伯菌之间存在分子模拟现象，引起交叉免疫反应[1]。以上3种药的制剂均能明显抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀及组胺引起的小鼠腹部毛细血管通透性增加，具有镇痛、抗炎、消肿的作用，鹿衔草氯仿部位和正丁醇部位还能影响体外培养成骨细胞的细胞周期，促进成骨细胞增殖[13-15]。

湿邪是引起AS 发病的重要因素。岭南地区居民久居湿地，湿邪碍脾，脾胃运化之力弱，易生内湿；脾胃生化气血乏力，无以外充肌表，易受外湿侵袭，湿邪重浊黏滞，最易留滞筋骨关节，久之聚湿生痰，痰阻气血，血滞成瘀。无湿则无痰，无痰则少瘀，特别是病程较长的患者，痰瘀症状更明显，因此祛湿配合化瘀成为治疗AS 的重要思路。本研究结果显示，陈纪藩教授祛湿多用淡渗利湿之品，如川萆薢、茯苓、泽泻等，以缓利小便，使湿从小便去；较少使用辛温燥烈之品，皆因药性燥烈，有耗伤阴津之弊。川萆薢有利湿去浊、祛风除痹之功；萆薢总皂苷联合牛膝总皂苷可抑制小鼠耳廓肿胀程度，具有抗炎作用；其水提物可促进体外成骨细胞增殖的活性，具有抗骨质疏松作用[16]。茯苓性平，味甘淡，有利水渗湿、健脾安神之效，茯苓中的有效成分羧甲基茯苓多糖具有促进淋巴细胞增殖，调节细胞因子分泌，增强巨噬细胞吞噬功能，增强免疫功能的作用[17]。泽泻味甘寒，其醇提物可抑制酵母多糖导致的大鼠爪肿胀以及血管通透性增加，且对多种炎症因子具有抑制作用，发挥抗炎功效，其乙酸乙酯部位和正丁醇部位具有显著的利尿作用[18]。

AS 病程较长，而久病必瘀。在化瘀的用药中，陈纪藩教授多选用丹参、牡丹皮二味药，二者为活血化瘀之缓品。一味丹参功同四物，丹参除活血祛瘀之外，尚可补血养血，祛邪而不伤正，其有效成分丹参多酚酸盐能抑制体外培养小鼠骨髓来源的树突状细胞成熟，对其部分免疫学功能有一定的负性调节作用，并可改善血管内皮功能，增加纤溶系统活性[19-20]。牡丹皮清热凉血、活血散瘀，对于湿热明显的患者，既能清热散瘀，又有凉血收敛之性，可防活血化瘀太过。牡丹皮的有效成分丹皮酚可显著抑制毛细血管通透性，改善角叉菜胶诱导的模型大鼠足部炎性病变[21]，并可逆转滑膜细胞成骨分化，从而防治AS[22-23]。

本研究共挖掘出6 首新方，均具攻补兼施之效。组方1中，干地黄、山茱萸、桑寄生可补益肝肾阴精，巴戟天温补肾阳，使肝肾阴阳并补，佐以七叶莲祛风除湿止痛，丹参养血活血化瘀，此方以扶正为主，稍佐攻邪，适用于疾病后期正虚明显、邪气不盛的患者。组方3 中的黄芪可补气，淫羊藿补肾壮阳、祛风除湿，鸡血藤活血化瘀通络，瓦楞子消痰化瘀、软坚散结，适用于正气内虚、痰瘀之象明显的疾病后期患者。组方2和组方4中可见六味地黄汤的部分组成。组方2 中去干地黄、山茱萸，加白芍、炙甘草、甘草，适用于肝肾阴精亏损及外邪侵袭不明显的患者；对于筋伤明显的患者可予白芍、甘草，养阴、舒筋、缓急；对于脾胃偏弱的患者，改予炙甘草和中健脾养胃。组方4 中桑寄生、宽筋藤易干地黄、山茱萸，加丹参养血活血化瘀，适用于瘀血为患、腰背疼痛的患者。组方5中的桂枝温经通脉，白芍养阴舒筋，二者合用可调和营卫，葛根益胃生津、舒筋解痉，姜黄活血化瘀止痛，加入虫类药地龙，取其走窜通络之性，适用于瘀血痹阻、项背强痛的患者。组方6中的牛膝补益肝肾，桂枝温经通脉，宽筋藤舒筋活络、祛风止痛，白术健脾燥湿，适用于脾胃肝肾不足、筋脉痹阻的患者。6首新方能较好地体现陈纪藩教授的临床辨治AS 思路，可为临床治疗AS提供一定的参考。

综上，AS 因肝肾气血内虚、外受风寒湿邪而发病，基于此病机特点，陈纪藩教授运用攻补兼施的思路，以补益肝肾为主，辅以祛风除湿、渗利湿邪、活血化瘀，达到缓解症状、预防筋伤骨损、调理体质的治疗目标。