小剂量肝素在儿童脓毒症早期中的应用疗效分析

欧远贵，邓燕艺，甘 宁 (玉林市红十字会医院儿科，广西 玉林 537000)

脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍[1]。感染所引发的宿主反应包括促炎反应和抑炎反应，宿主反应的方向和严重程度由感染因素和宿主因素决定[2]。儿童免疫力低，感染后易引起机体失调，炎性反应增强，大量炎性反应介质释放，凝血级联激活，全身广泛微血管内血栓形成，引起弥散性血管内凝血(DIC)，30%～50%的脓毒症合并DIC，前期DIC诊断困难，出现典型症状时一般已为失代偿期[3]，此时治疗难度高。脓毒症相关性DIC以微血栓形成为主，早期抗凝治疗，防止DIC的发生和发展,改善微循环,可降低多器官功能障碍(MODS)的发生率，改善脓毒症患儿的预后[4]。本研究探讨在儿童脓毒症早期应用小剂量肝素治疗的临床效果, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2016年1月～2019年12月收治的70例脓毒症患儿，其中男38例，女32例，年龄7个月～12岁，平均(3.9±3.3)岁，按照不同治疗方式分为对照组与研究组，每组各35例。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①全部符合儿童脓毒症的相关诊断标准[5]；②所有病例无消化道出血、脑出血、严重外伤等病史；③入院前48h内未接受抗凝治疗；④本次研究经过本院医学伦理委员会同意。排除标准：①DIC失代偿期，APTT>2倍，有明显出血症状或出血倾向；②PLT<50×109/L；③PCIS评分<70分。

1.2方法：根据儿童脓毒症相关治疗指南，入院后均予补液、抗感染或抗病毒、脏器支持等对症治疗，根据血压、循环等情况，选择使用多巴胺、去甲肾上腺素等血管活性药物；研究组除常规治疗外加用小剂量普通肝素治疗，剂量为25～30 U/(kg·次)，6 h一次，静脉注药。APTT延长10 s以上，予输注新鲜冰冻血浆辅助治疗，有出血症状,或APTT>2倍时,停用肝素，必要时予鱼精蛋白拮抗。持续治疗5 d，治疗前后进行PCIS评分，记录D-二聚体、PLT水平，观察凝血功能指标。

1.3疗效评定标准：①参照小儿危重症评分法(PCIS)进行评估，总分为100分，分值越低提示病情越重，分值>80分，非危重；80～71分，危重；≤70分，极危重。②儿童脓毒症预后相关性指标：D-二聚体下降、PLT升高及凝血功能好转均提示病情好转。

2 结果

2.1两组PCIS评分、D-二聚体及PLT水平比较：治疗前，两组PCIS评分、D-二聚体及PLT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，研究组PCIS评分上升更显著，D-二聚体水平显著下降，PLT水平显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组凝血功能指标比较：治疗前，两组PT、APTT、FIB比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，研究组PT、APTT明显缩短，差异有统计学意义(P<0.05)；FIB水平升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 两组PCIS评分、D-二聚体及PLT水平比较

表2 两组患儿凝血功能指标比较

2.3两组DIC和MODS发生率比较：研究组DIC和MODS发生率分别为8.6%和5.7%，明显低于对照组34.4%和25.7%，两组间差异有统计学意义(χ2=4.375、3.883；P=0.036、0.049)。

2.4安全性评价：研究组出现局部小血肿2例；对照组出现小血肿3例，轻度上消化道出血1例；两组均可继续治疗；两组不良反应发生率分别为5.7%和11.4%，差异无统计学意义(χ2=0.600，P=0.439 >0.05)。

3 讨论

脓毒症是儿童危重症疾病致死的主要原因之一，脓毒症全球的死亡率在30%～40%之间，合并脓毒症休克、DIC时甚至会高至50%[1]。脓毒症是过度炎性反应和凝血功能障碍相互作用的过程，伴发的凝血功能障碍是脓毒症预后的关键[6]。儿童承受病原微生物毒力负荷的能力低，感染后病情发展迅速，容易发生过度炎性反应,释放大量炎性反应因子，使血管内皮细胞受损，凝血级联被激活，微血栓形成[2]，造成微循环障碍, 导致MODS的发生。脓毒症早期为凝血活化的高凝状态，属于DIC前期，该期持续时间短，无特异性临床症状和检验指标，难于发现或识别，此时机体处于促凝阶段，如不及时干预，很快发展至DIC中晚期，病死率高。日本2016年脓毒症指南推荐脓毒症DIC早期应及时抗凝治疗[7]，降低MODS的发生率。因此，脓毒症早期抗凝治疗纠正凝血功能紊乱可改善预后。

肝素的作用机制是多方面的，不但有抗凝血因子Ⅹa和Ⅱa的作用，而且还可激活纤溶系统，分解微血管内沉积的纤维蛋白。同时肝素可降低血脂，保护血管内皮，改善血液黏度，促进血液流动，避免血栓发生[8]。另外，肝素还可降低内皮细胞中脂多糖诱导的IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-18蛋白水平，通过阻断MAPK、NF-kB和c-Jun信号通路起到抗炎作用[9]。在2014年和2015年，一项包括了9项RCT的Meta分析和一项系统回顾荟萃分析，均表明使用肝素治疗可降低脓毒症患者的死亡率且不增加严重出血风险[10-11]。本研究发现，脓毒症早期使用小剂量肝素治疗，凝血功能指标明显好转，D-二聚体水平显著下降，PLT水平明显升高，说明及时抗凝治疗可改善血液高凝状态，抑制微血栓形成，阻断或减轻凝血级联反应，维持促凝和抗凝系统的平衡，避免凝血因子和血小板过度消耗；同时肝素可调控炎性反应，阻止炎性反应因子的释放,减轻炎性反应对脏器的损伤,保护脏器功能[12-13]。本研究显示，使用小剂量肝素治疗后PCIS评分显著升高，提示脏器功能改善，病情好转。

肝素治疗常见不良反应是出血和肝素诱导性血小板减少症(HIT)。彭斌等研究显示小剂量肝素可明显降低出血风险[14]，而肝素抗凝反应在治疗剂量下为非线性，抗凝的有效时间和强度与增量不成比例[9]，本研究发现，两组出血不良反应发生率比较无显著差异，说明儿童脓毒症早期使用小剂量肝素治疗，不但降低MODS的发生率，而且不增加出血风险；HIT发生的风险与肝素剂量、患者人群等有关，相关研究表明预防治疗剂量肝素HIT发生率仅为0.1%～1%，且儿童发生率更低[15]，因此，使用小剂量肝素短期治疗儿童脓毒症是安全有效的。

综上所述，在儿童脓毒症早期应用小剂量肝素抗凝治疗，可及时纠正凝血功能紊乱和改善微循环，降低DIC和MODS的发生率，改善预后，且安全性高，可作为儿童脓毒症早期治疗的手段。