依帕司他对2型糖尿病周围神经病变神经调节蛋白4及胱抑素C的影响＊

王柳雯

糖尿病周围神经病变（DPN）在临床比较常见，是糖尿病神经病变中最常见的慢性并发症之一，其发生率超过50%[1]。有研究表明，血清神经调节蛋白4（Nrg4）及胱抑素C（Cys C）是糖尿病周围神经病变的独立危险因素[2-3]。因此，本研究旨在探讨依帕司他对DPN患者血清Nrg4、Cys C的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月-2019年6月DPN患者66例。纳入标准：（1）符合1999年WHO2型糖尿病诊断标准；（2）符合DPN临床表现，温度觉异常等；（3）年龄18～80岁；（4）存在药物过敏史或采取其他手段治疗者。排除标准：（1）合并实质性脏器病变；（2）无法正常语言交流及配合调查；（3）合并风湿免疫疾病、恶性肿瘤、急慢性感染；（4）入组前1个月内接受过抗感染、免疫抑制治疗的。随机分为对照组33例，观察组33例，两组基线资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。该研究获得医学伦理委员会批准同意；患者对每一项内容均详细了解，就是否同意达成书面协议。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

所有患者均予以一般支持治疗及盐酸二甲双胍片（齐鲁制药有限公司，国药准字 H37020561），0.5～1 g 口服，2次/d，控制血糖，空腹血糖控制在5～7 mmol/L，餐后血糖控制在6～10 mmol/L。观察组另加依帕司他胶囊（长春天翼新天泰分公司，国药准字H20040840）。50 mg 口服，3次/d，连续用药12周。

1.3 观察指标

对比两组患者治疗前后血清神经调节蛋白4（Nrg4）及胱抑素C（Cys C）水平及VPT的差异。Nrg4、Cys C分别采用酶联免疫吸附法、乳胶增强免疫透射比浊法检测。VPT采用神经检测仪检测，任一肢体的VPT超过25 V就判定为异常。

1.4 统计学处理

2 结果

治疗前，两组患者血清神经调节蛋白4（Nrg4）及胱抑素C（Cys C）水平及VPT差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组血清Nrg4为（3.82±1.73）ng/ml，较对照组明显提高（P＜0.05）；Cys C 为（1.84±0.82）mg/L，较对照组显著下降（P＜0.05）。治疗前，两组患者VPT差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组VPT为（14.34±7.94）V，较对照组明显下降（P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者治疗前后Nrg4、CysC、VPT对比 （±s）

表2 两组患者治疗前后Nrg4、CysC、VPT对比 （±s）

VPT（V）组别 Nrg4（ng/ml）CysC（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=33） 2.61±1.57 3.82±1.73 3.20±1.24 1.84±0.82 22.06±6.73 11.34±7.94对照组（n=33） 2.68±1.48 2.88±1.60 3.06±1.08 2.37±1.24 20.92±8.26 17.86±9.17 t值 0.186 2.292 0.489 2.048 0.615 3.088 P值 0.853 0.025 0.626 0.045 0.541 0.003

3 讨论

DPN是糖尿病神经病变中最常见的慢性并发症之一，主要表现为四肢麻木、疼痛、乏力、感觉丧失[4-5]。DPN是足部溃疡和截肢的主要危险因素，可致生活质量下降、行动不便、抑郁及社交障碍。然而迄今为止，除了严格控制血糖和对症治疗外，DPN暂无特异性预防及治疗对策。因此，积极阐明DPN的发病机制就显得刻不容缓。早年对DPN机制的研究主要涉及代谢相关机制包括多元醇-氧化应激通路、糖基化终产物、血管内皮功能障碍[6-7]。近年来，免疫、肠道微生物及遗传基因等机制也被证实参与DPN的发生发展[8]。

血清神经调节蛋白4（Nrg4）是一种新型脂肪因子，在棕色脂肪组织中表达最丰富。Nrg4在光解后释放出表皮生长因子（EGF）样结构域，并通过分泌机制发挥作用[9]。大量研究表明，Nrg4水平降低与肥胖症、非酒精性脂肪肝、炎症、氧化应激和大血管疾病，如冠状动脉疾病、心肌梗死、亚临床心血管疾病（CVD）相关[10]。近来有研究证实Nrg4在新诊断的伴有DPN的2型糖尿病患者明显下调。

胱抑素（CysC）是临床常用肾功能评估因子，是早期判断肾小球滤过功能损害的敏感指标，其与肾小球滤过率呈负相关。研究表明CysC与缺血性心力衰竭及糖尿病微血管密切相关[11]。Hu等[3]对937例糖尿病和糖尿病周围神经病变患者研究显示，糖尿病周围神经病变患者CysC水平明显高无糖尿病周围神经病变患者，血清CysC水平与DPN密切相关，可能是2型糖尿病患者发生DPN独立危险因素。

依帕司他是治疗DPN的常用药，是一种可逆性的醛醣还原酶非竞争性抑制剂，能够选择性抑制相应受体起到疾病治疗效果。一项研究报道，依帕司他能抑制糖尿病性外周神经病变患者红细胞中山梨醇的积累，重建Na+-K+-ATP酶活性，增加内皮细胞NO生成，抑制蛋白激酶C，减少羧甲基懒氨酸产物，进而改善患者的自觉症状和神经功能障碍[12]。

在本研究中，依帕司他联合二甲双胍较单纯运用二甲双胍能显著提高DPN患者的Nrg4表达，下调CysC表达及VPT，提示依帕司他还可通过上调Nrg4、下调CysC表达来改善糖尿病周围神经病变。