老年2型糖尿病患者血尿酸水平与骨代谢、骨密度及骨质疏松的关系

井源 孙健斌 张晓梅*

1.胜利油田中心医院老年病科，山东 东营 257000 2.北京大学国际医院内分泌科，北京大学第八临床医学院，北京 102206

尿酸(uric acid，UA)是人体内的嘌呤通过黄嘌呤氧化酶代谢产生的终产物。过高的尿酸水平可引起痛风性关节炎和肾脏结石[1-2]，基础实验和临床流行病学均显示，高尿酸血症可导致血管内皮细胞功能损伤，在心血管疾病、高血压和进展性肾病、脑卒中和代谢综合征等疾病发病过程和机制中起到了一定的作用[1，3-6]。但近年来研究发现，正常偏高的血清尿酸水平具有抗氧化损伤的作用，可以改善衰老和疾病相关的氧化应激反应[7-8]。

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨骼脆弱为特征的疾病，增加了骨折的风险，目前正成为全世界重要的公共卫生问题，特别是在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中尤为明显。基础及临床实验和流行病学均表明，氧化应激或抗氧化剂的低水平对骨代谢有不利影响，与骨密度(bone mineral density，BMD)降低和骨质疏松症有关[9-11]。老年骨质疏松症患者的谷胱甘肽过氧化物酶的抗氧化活性偏低[12]，维生素E水平较低的老年男性人群中，反映氧化应激程度的F2-异前列腺素水平与多部位骨密度呈负相关[11]。弗雷明翰骨质疏松研究中也发现，维生素C和类胡萝卜素等抗氧化剂对老年人的骨骼可能具有保护作用[10,13]。

尿酸的抗氧化作用可能对代谢性骨疾病如骨质疏松症有潜在的保护作用。临床研究显示，血清尿酸水平与男性和绝经后妇女的BMD相关[14-15]，而较高的血清尿酸水平是男性发生骨质疏松性及骨折的保护性因素[16]。然而，这种联系是否也存在于2型糖尿病尚未明确，因为糖尿病相关的氧化应激同样也是骨丢失的重要预测因素之一[17-18]。因此，本研究的目的是为了发现老年2型糖尿病患者中血尿酸水平与骨代谢指标和骨密度之间的关系，并进一步明确血尿酸对老年2型糖尿病患者骨质疏松症的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2018-2019年于北京大学国际医院内分泌科门诊就诊及住院的年龄60岁以上的老年2型糖尿病患者，共计577人(男性289人，女性288人)。记录所有患者的一般临床资料，包括年龄、性别、身高、体重、体质量指数(body mass index，BMI)和糖尿病病程。排除血液病、恶性肿瘤、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和严重的心脏、肝脏和肾脏疾病。血压(BP)的测量：被检查者静坐休息5 min后，使用汞柱式血压计，测量右上肢血压。收缩压(SBP)以听到第1期心音为准，而舒张压(DBP)以第5期消失音为准，间隔2 min，连续测量两次，取其平均值。骨密度采用美国Hologic公司Discovery QDR SERIES双能X线骨密度仪，每个受试者的BMD测量在L1至L4的左髋和腰椎处进行测量。骨质疏松症采用WHO的诊断标准：T值≤-2.5为骨质疏松症；-2.5

1.2 血清指标检测

所有研究对象禁食(至少10 h)后采集空腹静脉血检测血清生化指标(钙、磷、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、肌酐、尿酸、空腹血糖)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甲状旁腺素(PTH)、骨代谢标志物[包括25羟维生素D(25-OH-D)、骨钙素(OC)、血清I型前胶原N-末端前肽(P1NP)、I型胶原交联C-末端肽(β-CTX)]。其中血清生化指标采用酶法或免疫比浊法，仪器为美国贝克曼AU5800全自动生化分析仪，甲状旁腺素采用电化学发光法，仪器为罗氏Cobas E601全自动电化学发光免疫分析仪，骨代谢标志物采用电化学发光法，仪器为罗氏Cobas 8000全自动电化学发光免疫分析仪，糖化血红蛋白采用离子交换层析法，仪器为日本东曹TORH-G8全自动糖化血红蛋白分析仪。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料和临床特征比较

调查对象中，男性的25(OH)D、Cr、UA、股骨颈及腰椎总和BMD均高于女性，女性的TG、PTH、P1NP、CTX、OC高于男性，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 调查对象的一般资料和临床特征Table 1 General data and clinical characteristics of the subjects

2.2 SUA四分位分组比较

将SUA水平根据四分位法分为Q1(104.0～277.25 μmol/L)、Q2(277.25～326.03 μmol/L)、Q3(326.0～391.0 μmol/L)、Q4(391.0～652.0 μmol/L)4组，比较各种指标变化趋势，其中非正态分布变量经对数转化为正态分布变量后进行比较，结果显示SUA第4分组(Q4组)BMI、Cr、FN BMD及L1-L4 BMD水平均高于第1分位组(Q1组)，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 SUA四分位分组各临床资料及实验室指标比较Table 2 Comparison of general data and laboratory indexes among the four

续表2 SUA四分位分组各临床资料及实验室指标比较Continued table 2 Comparison of general data and laboratory indexes among the four

2.3 血尿酸的多因素相关分析

对血尿酸与各指标之间进行相关分析，其中非正态分布变量经对数转化为正态分布变量后进行多因素相关分析，Pearson分析显示，SUA与糖尿病病程(r=0.129，P=0.005)、BMI(r=0.201，P=0.000)、Ca(r=0.147，P=0.001)、腰椎总BMD(r=0.168，P=0.003)、股骨颈BMD(r=0.082，P=0.002)正相关，与eGFR(r=-0.434，P=0.000)、β-CTX(r=-0.157，P=0.023)负相关。

2.4 老年2型糖尿病发生骨质疏松的多因素Logistic回归分析

以老年2型糖尿病发生骨质疏松为因变量，调整年龄、eGFR、BMI、HbA1c后，Logistic回归分析显示，SUA是老年2型糖尿病患者骨质疏松发生的保护因素(P=0.039，OR=0.452，95%CI：0.212～0.962)。见表3。

表3 老年2型糖尿病合并骨质疏松的多因素Logistic回归

3 讨论

随着现代生活方式的不断改变及老龄化社会的不断进展，2型糖尿病和骨质疏松症成为了最常见的公共健康问题，二者可共存，且发病率随着增龄逐渐增加[20]。近年的研究发现氧化应激增加以及循环中抗氧化剂水平下降均与骨密度减低及骨质疏松症相关，人体内的血尿酸具有两重性，首先作为还原物质参与机体的氧化还原反应，但当其升高到一定水平时可转变为促氧化剂[21]。本研究发现，随着血尿酸水平的升高，老年2型糖尿病患者腰椎及股骨颈的骨密度逐渐升高，血尿酸水平与腰椎及股骨颈的骨密度水平呈正相关关系，调整年龄、eGFR、BMI、HbA1c后，SUA是老年2型糖尿病患者发生骨质疏松的保护因素，这种关系可能与尿酸的抗氧化性有关，体外实验发现尿酸能促进骨髓间质干细胞向成骨细胞分化，并具有浓度依赖性的特点[22]。瑞金医院对621例中国男性2型糖尿病研究发现[23]，高水平的血尿酸与较高的骨密度、较低风险的骨质疏松具有相关性，其他学者在绝经女性2型糖尿病患者也得到相同的结论[24-25]。而糖尿病患者一旦合并高尿酸血症就会引起骨质疏松，机制可能是尿酸盐结晶沉积在肾脏，1-α羟化酶活性下降，导致肠道吸收钙能力下降，影响骨代谢[26]。因此，生理浓度的血尿酸对稳定骨量是一种保护机制[27]，正常偏高水平的血尿酸可能有升高骨密度及降低骨质疏松发生率的作用[28]。

评估2型糖尿病患者骨代谢的一个重要方法是检测骨转换标志物(BTM)水平，BTM包括骨形成标志物和骨吸收标志物，前者包括I型前胶原N-末端前肽(P1NP)和骨钙素(OC)，后者包括I型胶原交联C-末端肽(β-CTX)和I型胶原N末端肽交联(NTX)[20]，可作为骨质疏松的观察和疗效的评价指标[29]。β-CTX自1994年发现至今，作为经典的骨转换标志物广泛应用于临床[30]。本研究显示，老年2型糖尿病患者血尿酸水平与β-CTX呈负相关，与国外Ahn等[31]对绝经后女性人群的研究结果一致。推测血清尿酸可能通过下调β-CTX水平抑制骨吸收，从而起到改善骨密度的作用，具体机制尚待进一步研究。

本研究同时显示增龄是2型糖尿病患者发生骨质疏松的危险因素，但研究人群平均糖化血红蛋白8.5%，提示大多数患者整体血糖控制不达标，但在Logistic回归分析中，并未发现糖化血红蛋白与骨质疏松关系，说明血糖升高本身并不会增加骨质疏松发生风险。骨密度除了氧化应激外可能还受多种因素的影响，可能与肾功能有关[32]。本研究显示，血尿酸水平与eGFR下降有关，与其他研究结果一致[32-33]，推测血尿酸可通过肾功能来影响骨代谢。在本研究中，血尿酸水平与血清PTH和钙浓度呈正相关，甲状旁腺激素(PTH)可能作用于肾脏尿酸转运蛋白1来影响肾脏对尿酸的排泄[34]。本研究属于横断面研究，因此具有一定的局限性及受其他混杂因素的影响，尚需大样本前瞻性随机对照研究来进一步研究证实。

综上所述，老年2型糖尿病患者发生骨质疏松可能受增龄和血尿酸水平的影响。血尿酸水平对机体的影响存在双重作用，因此，对于老年2型糖尿病患者将血尿酸水平控制在正常偏高水平，可能有利于骨量的稳定，从而减少骨质疏松发生风险。