血清神经肽Y水平与绝经后妇女骨密度相关性研究

陈洪娇 袁伟 卞阳阳

1.海南医学院第一附属医院急危重症医学部，海南 海口 570102 2.海南医学院第一附属医院创伤中心，海南 海口 570102

骨质疏松症是最常见的骨骼疾病之一，由于骨强度和骨密度(bone mineral density，BMD)降低，低创伤下即可出现骨折[1]。骨质疏松症发病率的增长归因于老年人口的增加。因此，骨质疏松症相关的骨折已成为全球性的健康问题。BMD是目前诊断骨质疏松症的参考标准，BMD主要取决于儿童时期达到的峰值骨量，更年期期间骨质流失率以及绝经后女性的衰老[2]。已知神经肽Y(NPY)可以调节各种生理过程，例如食欲、能量存储和疼痛[3]。最近的研究表明，NPY在骨髓中具有新的作用[4]。值得注意的是，神经肽Y通过调节造血干/祖细胞维持因子来诱导造血干/祖细胞动员，从而通过减少破骨细胞沉积而改善卵巢切除小鼠的骨丢失[4]。根据上述研究，尽管神经肽Y可能在骨质疏松症中发挥作用，但这一问题在绝经后妇女中尚未得到准确阐明。本研究的目的是评估血清神经肽Y水平与绝经后妇女骨密度的相关性。

1 材料和方法

1.1 研究方案

本研究得到了我院机构审查委员会的批准，所有受试者获得书面知情同意书。2016年4月至2017年7月期间入住我院的绝经后妇女作为研究对象。绝经后状态定义为12个月内没有月经，且FSH水平>30 U/mL。研究参与者均未接受任何类型的抗骨质疏松症药物，激素替代疗法或类固醇药物治疗。患有可能影响血清雄激素水平的疾病(例如糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺皮质功能不全、性腺机能减退、垂体腺瘤)或骨代谢(例如代谢性骨病、佩吉特病、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良、风湿性疾病和恶性肿瘤，当前吸烟、酗酒者)被排除在研究之外。

1.2 检测指标

收集所有患者患病历史和人口统计数据(年龄、更年期、身高、体重和体重指数)；他们还接受了门诊诊所的体检。通过将体重除以其身高平方来获得体重指数(BMI)。在8～12小时过夜禁食后收集血样，并且血清钙(根据血清白蛋白水平校正)、磷、白蛋白、甲状旁腺激素(PTH)、促甲状腺激素(TSH)、维生素D和神经肽Y浓度也被测量。使用酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(Human NPY，CUSABIO，USA)评估神经肽Y的血清浓度，其内部测定CV分别为6.5%和7.7%。使用双X射线能量吸收测定法(DEXA)(Hologic QDR2000版本5.4；g/cm2)在右股骨和腰椎(L1-L4)中测量BMD。将参与者的BMD值分为3组：正常(T评分>-1.0)(n=66)，骨量减少(T评分为-1.0～-2.5)(n=63)和骨质疏松症(T分数为-2.5或更低) (n=63)。按照神经肽Y浓度分为高浓度(<200 ng/L)、中等浓度(200～250 ng/L)及低浓度(>200 ng/L)3组。

1.3 统计学分析

通过用于Windows的社会科学统计软件包19.0(SPSS Inc.，Chicago，IL)分析数据。参数测试应用于显示正态分布的数据，非参数测试应用于非正态分布的数据。Pearson的r用于计算相关系数。数据表示为均数±SD或中位数(四分位数间距)，视情况而定。P<0.05或更低概率相关的差异表示在统计学上有差异。

2 结果

2.1 受试者一般临床资料

共有192名绝经后妇女符合该研究的纳入标准。在192例患者中，平均年龄为(57.8±8.9)岁(45～85岁)；平均绝经年龄为(45.4±5.4)岁(40～66岁；国内平均绝经年龄为46岁)；平均BMI为(29.2±4.9) kg/m2(19～42.2 kg/m2)。平均NPY为(244.4±32.5) ng/L；腰椎的平均BMD值为(0.84±0.13) g/cm2，股骨颈的BMD值为(0.73±0.11) g/cm2。根据测量的BMD值的人口统计学参数和实验室结果见表1。关于人口统计学参数，例如绝经年龄、TSH、钙、磷、白蛋白、TSH和25-羟基维生素D水平无显著差异。但是组间年龄、血清NPY和 PTH水平和BMI有显著差异(P<0.05)。

表1 根据骨密度分组的人口统计参数和生化实验室结果Table 1 Demographic parameters and biochemical laboratory results in the groups according to bone mineral density values

2.2 根据NPY水平分组参数变化

根据NPY水平分类的BMI和测量的BMD值见表2。三组的BMI、年龄、腰椎、股骨总数、股骨颈、转子间、内转子间和Ward’s三角的BMD值均发现显著差异(P<0.05)。

表2 根据NPY水平分组中的体重指数和骨密度比较Table 2 Comparison of body mass index and bone mineral density values among groups categorized according to NPY levels

2.3 NPY和其他参数的相关性

校正年龄、BMI后，相关性分析显示血清NPY水平与患者年龄、BMI呈现显著正相关(P<0.05)，与不同部位的BMD值之间均有显著负相关性(P<0.05)，见表3。

表3 NPY水平与年龄、体重指数和骨密度值之间的相关性

3 讨论

骨质疏松症是一种普遍性的骨骼疾病，其特征是骨骼强度受损和骨脆性增加；随着全球人口的老龄化，骨质疏松症已成为严重的社会和公共卫生问题。根据世界卫生组织规定，骨质疏松症的诊断标准是身体任何部位的T评分低于2.5标准差(SD)。目前，有研究报道全世界约有2亿人患有骨质疏松症，其发病率已在所有常见疾病中跃升至第7位，患病率高达58%[5]。随着中国人口的老龄化[5]，并且由于年龄是骨质疏松症的主要危险因素之一[6]，因此骨质疏松症对公共健康的威胁在中国变得越来越重要[6]。研究表明，性别、年龄、体重减轻和体重指数降低与骨质疏松症有关[7]。骨质疏松症严重影响老年人的生活质量，骨质疏松症最严重的并发症是骨折。与骨密度正常的女性相比，骨质疏松的女性骨折率增加了4.03倍[7]，此外，老年人的骨质疏松性骨折与死亡率增加。因此早期识别早期治疗对这类疾病至关重要。

神经肽Y(NPY)是NPY家族的成员，包括肽YY和胰多肽，被发现参与中枢神经系统的食欲反应[3]。越来越多的证据表明，外周组织来源的NPY信号成分对各种组织的代谢和重塑活动有贡献[8]。在体外，观察到在BMP2存在的情况下，NPY受体干扰可以增加C2C12成肌细胞培养的成骨活性[9]。Y1受体信号阻断促进了骨髓间充质干细胞的成骨谱系承诺和矿化能力[10]。除了骨骼新陈代谢和重塑，NPY信号成分还调节能量消耗、脂肪生成和脂肪组织形成。外源性NPY可促进3T3-L1脂肪细胞的造脂反应[8]，并抑制胰岛素对3T3-L1脂肪细胞葡萄糖掺入的促进作用；观察到NPY受体激活可以促进脂肪细胞培养中的脂质积累[11]。然而，NPY对绝经后骨质疏松症患者骨密度的作用仍不清楚。

本研究发现骨质疏松症患者的NPY水平明显高于正常骨密度及骨量较少组；进一步按照NPY水平分组发现NPY水平较高的水平其骨密度却更低；相关因素分析表明血清NPY水平与不同部位的BMD值之间均有显著负相关性。本研究的结果和动物模型观察到相似的结果。NPY水平与骨密度负相关性可能与其作用机制相关。在骨骼动态平衡方面，14～16周龄的NPY基因敲除小鼠表现出高的股骨骨密度和丰富的腰椎骨体积；长期的身体束缚会降低NPY缺陷小鼠的骨骼增强效应；而NPY受体Y1的缺失增加了小鼠的骨获取和骨小梁厚度[8]。在闭合性骨折模型中，缺乏NPY受体Y1的小鼠的愈伤组织形成率低，患胫骨的愈合延迟[12]。重组NPY治疗可增加人骨髓间充质干细胞的成骨分化[13]。这些动物研究表明体内NPY水平会损伤骨修复和降低骨量，而NPY降低会增加骨量和改善骨修复疗效。

当然本研究存在一些局限性。本研究的患者人数相对较少，年龄较大，且该研究是一项横断面研究。为了确定NPY水平与BMD的关联，应进行进一步的大规模前瞻性研究。研究发现NPY水平与年龄之间有显著关联。然而，这些之间的机制仍不清楚，需要有大量患者的随机对照研究来充分解决这个问题。此外，需要进一步的研究来确定NPY水平对老年或者其他继发性骨质疏松症的影响。

总之，NPY水平升高与绝经后骨质疏松症患者的骨密度的降低和年龄和BMI增加等有关。