克罗恩病患者行回结肠切除术后复发的影响因素分析

葛晓龙，吴燕，刘威，戚卫林，徐海利，周伟

浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科 浙江杭州 310016

克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种特发性、慢性炎性肠道疾病，为终生性疾病，可严重影响患者生活质量[1]。对于病变局限于回肠末端且药物治疗无效、肠道纤维性狭窄、肠道穿孔、腹腔脓肿形成的CD患者，美国最新的相关诊疗指南均推荐手术治疗，且建议优先考虑腹腔镜手术[2]。有研究认为，在病变位于末端回肠、盲肠、升结肠起始部的CD患者中有80%需要接受外科手术，且在接受手术治疗的患者中，30%在术后1年内可能出现内镜复发，36%在术后10年内可能出现外科复发需再次手术[1-2]。反复行手术切除病变的肠段将导致8%的患者术后出现肠功能衰竭或短肠综合征，从而导致生活质量明显降低[3-4]。本研究通过回顾性分析单纯行回结肠切除术且无残余病灶的CD患者的临床资料，探讨病变局限于回盲部的患者行手术治疗后的复发情况，并分析影响术后复发的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2011年7月至2020年3月在浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科行回结肠切除术且无残余病灶的86例CD患者的临床资料，所有资料均来自同院炎性肠病中心数据库。患者均接受腹腔镜手术，术前排除手术相关禁忌证，签署治疗知情同意书。在86例患者中，男性56例，女性30例；手术时年龄22～37岁，平均（31.9±1.5）岁；病程1～240个月，中位病程24（8，48）个月；随访时年龄16～74岁，中位年龄32（26，42）岁；BMI 16～20 kg/m2，平均（18.8±0.4）kg/m2；内镜复查时间3～96个月，中位复查时间19（10，30）个月；切除末端回肠肠段长度10～30 cm，平均（21.3±1.5）cm；骨骼肌指数26.9～39.7 cm2/m2，平均 （33.6±1.0） cm2/m2；手术指征中非穿透型病变60例，穿透型病变26例；合并肛瘘40例；术前全肠内营养24例；既往阑尾切除术史19例；既往有用药史（美沙拉嗪、激素、硫唑嘌呤、生物制剂和其他）71例；近3个月用药史（美沙拉嗪、激素、硫唑嘌呤、生物制剂、肠内营养和其他）79例；术后30天内发生并发症27例。随访截至2020年3月，45例患者术后起始无预防性用药，27例患者一直未用药，18例患者后期因疾病活动及症状加重使用硫唑嘌呤（10例）、美沙拉嗪（5例）、类克（5例）、甲氨蝶呤（1例）、沙利度胺（3例）等药物治疗；41例患者术后2～4周开始预防性用药，其中22例为硫唑嘌呤，17例为类克，美沙拉嗪和甲氨蝶呤各1例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）根据病史、影像学、内镜检查及病理结果明确诊断为CD；（2）行回结肠切除术；（3）无残余肉眼可见病变肠管系膜脂肪爬行和系膜脂肪明显增厚（肠系膜疾病活动度评分为0分）[5]，且术中未触及肠道系膜侧溃疡；（4）随访时间6个月及以上，且随访期间定期行肠镜检查；（5）ASA分级＜Ⅲ级。排除标准：（1）术中行保护性造口；（2）急诊手术患者；（3）切除回肠长度＞40 cm；（4）术中残存病灶或行附加狭窄成形术。

1.3 研究方法

（1）收集研究对象的一般资料，包括性别、手术时年龄、随访时年龄、病程、BMI、内镜复查时间、切除末端回肠肠段长度、骨骼肌指数、手术指征、是否合并肛瘘、术前全肠内营养、既往阑尾切除术史、既往用药史、近3个月用药史、术后预防性用药史、术后30天内并发症发生情况等资料。术后并发症主要包括消化道出血、腹腔感染、切口感染等。骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI）为骨骼肌面积/身高2，骨骼肌面积主要测量腹部CT的L3平面。本次研究通过ROC曲线求得研究对象SMI的截断值为34.8。根据美国胃肠病协会关于CD术后管理指南，术后预防性用药定义为内镜检查未发现肠段病变的情况下使用药物预防复发，术后治疗性用药定义为内镜检查发现肠段病变后使用药物控制疾病活动[6]，且术后起始无预防性用药患者定义为术后至少6个月内无CD相关药物使用史。

（2）收集研究对象的随访资料，包括随访时间、复发情况（内镜复发和外科复发）。其中内镜复发评估采用Rutgeerts评分，评分≥i2（大于5个阿弗他溃疡，在各个病损之间仍有正常黏膜）被认为内镜复发[7]。外科复发定义为疾病需要再次手术切除病变肠段或行狭窄成形术[7]。

（3）分析克罗恩病回结肠切除术后复发（内镜复发和外科复发）情况及影响内镜复发的因素。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 克罗恩病回结肠切除术后复发（内镜复发和外科复发）情况

2.1.1 克罗恩病回结肠切除术后内镜复发情况86例患者随访6～110个月，中位随访37.0（26.0，63.5）个月。47例（54.7%）患者出现内镜复发（20例为单纯吻合口复发、9例为单纯新末端回肠复发、18例为吻合口及新末端回肠复发），内镜复发时间3～96个月，中位复发时间15（7，23）个月，其中19例术后无预防用药，1例使用甲氨蝶呤，17例使用硫唑嘌呤，10例使用类克；39例（45.3%）未出现内镜复发，其中26例术后无预防用药，1例使用美沙拉嗪，5例使用硫唑嘌呤，7例使用类克。45例（52.3%）患者术后未预防性用药，至随访截止其中19例患者出现内镜复发，26例未出现内镜复发；内镜复发时间5～96个月，中位复发时间11（6，25）个月。

2.1.2 克罗恩病回结肠切除术后外科复发情况47例内镜复发的患者中，最终有4例（8.5%）患者出现外科复发，其中男性3例、女性1例，分别于术后16、20、19、89个月再次进行外科手术。外科复发时间21～109个月，中位复发时间37.0（24.8，63.3）个月。4例患者初次、再次手术指征均为穿透性病变，其中3例初次术后无预防用药，1例初次术后予以硫唑嘌呤预防复发。分析4例患者初次手术标本病理结果，均可见隐窝脓肿、纤维组织增生、肉芽肿形成等表现。

2.2 克罗恩病回结肠切除术后内镜复发的影响因素分析

2.2.1 单因素分析 内镜复发组手术指征为穿透型病变、术后起始预防药物为硫唑嘌呤比例高于未复发组，骨骼肌指数、术后起始无预防用药比例低于未复发组（均P＜0.05），两组其余各项指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 影响克罗恩病回结肠切除术后内镜复发的单因素分析

2.2.2 多因素分析 以克罗恩病回结肠切除术后内镜复发（不复发=0，复发=1）结果为因变量，纳入单因素分析结果差异有统计学意义的指标进行Logistic回归分析。赋值情况如下：穿透型病变（否=0，是=1）、骨骼肌指数（SMI＞34.8为0，SMI＜34.8为1）、术后起始预防药物（无预防药物=0，有预防药物=1）、术后起始预防药物为硫唑嘌呤（否=0，是=1）。结果显示穿透型病变及低骨骼肌指数是克罗恩病回结肠切除术后内镜复发的独立影响因素（均P＜0.05）。见表2。

2.3 克罗恩病回结肠切除术后无预防性用药内镜复发的影响因素分析

2.3.1 单因素分析 内镜复发组患者穿透型病变和术后30天内发生并发症比例高于内镜未复发组，而内镜复发组患者骨骼肌指数低于内镜未复发组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），两组其余指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

2.3.2 多因素分析 以克罗恩病回结肠切除术后无预防性用药内镜复发（复发=1，不复发=0）结果为因变量，以单因素分析结果有意义的指标包括穿透型病变（否=0，是=1）、术后并发症（无=0，有=1）、骨骼肌指数（SMI＞34.8为0，SMI＜34.8为1）纳入Logistic回归分析。结果显示穿透型病变和低骨骼肌指数是克罗恩病回结肠切除术后无预防性用药内镜复发的独立影响因素（均P＜0.05）。见表4。

表2 影响克罗恩病回结肠切除术后内镜复发的多因素Logistic回归分析

表3 影响克罗恩病回结肠切除术后无预防性用药内镜复发的单因素分析

表4 影响克罗恩病回结肠切除术后无预防性用药内镜复发的多因素分析

3 讨论

目前回结肠切除术是存在局限性回盲部病变的CD患者常用手术方式，其术后复发情况、生活质量及预防用药方案等仍是近年研究重点[8-9]。本研究分析行回结肠切除术且无残余病灶的克罗恩病患者术后复发情况及导致内镜复发的危险因素，结果显示术后内镜复发率超过50%，但大部分患者在内镜复发后通过调整用药仍可控制疾病活动，其中外科复发率相对较低，总体预后尚可；影响该类型患者内镜复发的因素主要为疾病自身特点（穿透型病变）和营养状况（低骨骼肌指数者）。所以，针对穿透型病变和低骨骼肌指数的CD患者，建议术后密切随访监测疾病活动，及时调整治疗方案以有效控制疾病。

CD术后复发包括内镜复发、临床复发、外科复发，随着越来越多预防性药物的出现，尤其是生物制剂的应用，临床治疗逐渐强调内镜复发的控制，因为维持肠道黏膜愈合、控制内镜复发有利于长期维持临床缓解以及降低再次手术切除率[10]。对于所有CD手术患者，既往肠道切除、穿透型病变、吸烟、年轻患者是术后复发的高危因素，有研究对高风险的患者随访18个月以上，结果显示术后内镜复发率高达80%，远高于低风险患者（20%）[6,11]。本研究仅纳入单纯回盲部切除且无残余病灶的患者，与既往研究纳入标准有所不同，内镜复发率低于其他研究结果，这可能与病变位置、残余病灶情况以及现阶段药物治疗进展有关。本研究结果显示有预防用药以及术后预防用药选择硫唑嘌呤的患者术后内镜复发率更高，这可能与纳入样本的自身特点有关，针对无残余病灶的回结肠切除术后患者，影响内镜复发的关键因素可能还是其疾病自身特点以及营养状况，简单或低级别的预防用药可能并不能改变其疾病进程。

关于CD术后内镜复发评判标准的研究仍在进行中。近期有研究认为，对于回结肠切除术后患者的内镜病变评估更应侧重于新末端回肠病变程度而非吻合口，即使新末端回肠病变内镜评分较低，术后远期预后亦较差[12]。本研究同样关注了内镜下吻合口复发和新末端回肠复发情况，47例内镜复发的患者中20例患者出现吻合口复发。所以，本研究远期外科复发率较低可能与内镜复发部位有关。对于术后吻合口或新末端回肠内镜复发的不同机制和临床意义仍需进一步研究。

虽然既往研究报道CD术后5年外科复发率可高达25%，10年可达35%～60%，但局限性回结肠切除术后患者外科复发率相对较低。也有研究[13]报道回结肠切除术后1年、5年、10年外科复发率约0.6%、6.5%、19.1%，本研究显示中位随访37.0个月总体外科复发率为4.7%，该结果与既往研究相似。我们还发现外科复发患者首次手术病理特征均包括了隐窝脓肿、纤维组织增生、肉芽肿形成等表现。而新近一项研究表明病变肠道组织病理学中结果切缘阳性、肉芽肿形成、神经丛炎是预测术后外科复发的关键指标[8]，另一项研究提示固有层中性粒细胞数量与CD疾病复发相关[14]。所以，组织病理学特征表现可能是预测CD术后再次复发的更理想指标，值得进一步探索。

本研究术后无预防用药患者中，有57.8%术后未出现内镜复发，由此认为对于单纯行回结肠切除术且无残余病灶的患者，并非全部需要预防用药，部分患者在无药物预防情况下仍然能保持长期不复发。这部分患者的内镜复发率可能更受疾病自身特点以及营养状况所决定，比如穿透型病变和低骨骼肌指数，而术后预防用药对于减少该类患者内镜复发的效果可能需要进一步研究以明确其可能的作用机制。既往一项对63例CD术后患者的研究提示预防性使用硫唑嘌呤与内镜复发后再启用药物控制疾病相比，前者对于远期疾病活动控制并无优势[7]。近期已有研究证明少肌症是胃肠道肿瘤术后发生近期并发症和远期复发的独立危险因素[15]，而其在CD患者远期复发监测中可能同样具有重要价值。基于本研究结果，建议对穿透型病变、低骨骼肌指数患者术后进行密切随访以监测疾病活动，及时调整治疗方案，而其他患者可常规随访观察。

综上所述，克罗恩病患者行回结肠切除术且无残余病灶的远期预后相对较好，术后预防复发不仅需关注临床表现，同样需要关注组织病理学特征以及人体成分分析的结果。