贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗复发性铂耐药卵巢癌的临床效果

阮一方，游文兵

卵巢癌(OC)发生早期症状表现不明显，且具有隐匿性，许多患者确诊时已到晚期，并存在向腹腔或者更远处转移的情况，治疗2年后极易复发，病死率高，该疾病严重威胁着女性生命健康[1]。卵巢癌临床症状主要是以腹腔液为主的诸多并发症，不仅阻碍了患者疾病治疗，还对其生活造成了众多影响，导致患者生存期较短。贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体，具有抑制作用，能够与血管内皮生长因子(VEGF)受体结合，抑制肿瘤病灶扩大，目前，该药物在肺癌、结直肠癌等肿瘤疾病治疗中多有应用，且临床应用治疗效果良好，能够延长患者生存期[2]。目前，临床上治疗卵巢癌仍以紫杉醇化疗为主，治疗效果佳，为了探析更有效的治疗方式，本文拟在紫杉醇化疗的基础上联合使用贝伐珠单抗，观察其治疗复发性卵巢癌患者的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月-2019年10月福州市第二医院间收治的复发性卵巢癌患者94例为研究对象，根据双盲随机分组法分为观察组和对照组，各47例。观察组年龄37～65(53.54±5.34)岁，对照组年龄36～64(53.66±5.24)岁。2组患者一般资料经统计学检验差异无意义(P>0.05)。医院医学伦理委员会批准启动本研究，本研究纳入的全部研究对象及家属对研究完全知情，并同意参与且均签署了《知情同意书》。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)患者符合复发性卵巢癌诊断标准；(2)卵巢癌复发前至少接受了3个周期的治疗；(3)不存在化疗禁忌证；(4)评估生存期>3个月；(5)体力状况ECOG评分<2分；(6)存在客观可测量的病灶。排除标准：(1)合并肝功能障碍性疾病患者；(2)合并肾功能障碍性疾病患者；(3)合并其他慢性疾病患者；(4)不存在接受化疗治疗的诊疗史患者。

1.3 方法 对照组接受紫杉醇化疗治疗，紫杉醇注射液(北京协和药厂生产，国药准字H10980068)135 mg/m2，每天给药1次，注射前使用西咪替丁、地塞米松等进行预处理。观察组接受贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗治疗，紫杉醇注射液用法用量同对照组，联合贝伐珠单抗(瑞士罗氏制药公司生产，注册证号S20120068)。肌肉注射盐酸苯拉明(国药准字H41020653)25 mg。贝伐珠单抗7.5 mg/kg混合0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，每天1次，初次给药持续时间为1.5 h左右，此后每次给药持续时间为0.5～1 h，在紫杉醇化疗前1 h内滴注完毕。化疗期间注意做好防范不良反应工作，给予止吐、止泻治疗，并加强保护胃肠道黏膜。需要注意的是，化疗前12 h给药地塞米松，口服15 mg。紫杉醇分2次给药，总剂量135 mg，第1次给药将30 mg注射液混合5%葡萄糖注射液100 ml滴脉滴注30 min，第1次给药期间严格监测患者体征指标变化，观察是否存在过敏反应，在无不良反应情况下，将剩余105 mg紫杉醇混合5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注3 h。2组均接受12～24周治疗。

1.4 观察指标 (1)治疗总有效率；(2)不良反应发生率，不良反应包括血小板减少、恶心呕吐以及腹痛腹泻，发生率低说明疗效好；(3)治疗前后血清VEGF水平，使用酶联免疫吸附法检测血清VEGF水平，采集患者腹腔积液10 ml放置于离心管内，2 000 r/min离心10 min，获取上层清液检测。

1.5 疗效评定标准 临床疗效参照实体瘤疗效评价标准RECIST评估2组治疗效果：(1)完全缓解(CR)：表现为病灶全部消失；(2)部分缓解(PR)：表现为病灶缩小程度≥50%；(3)稳定(SD)：表现为病灶有所缩小，但缩小<50%；(4)进展(PD)：表现为病灶扩大程度≥25%。总有效率(RR)为CR率、PR率与SD率之和。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗12～24周后，观察组RR为95.74%，高于对照组的76.60%，差异有统计学意义(χ2=7.231，P=0.007)。见表1。

表1 2组患者临床疗效 [例(%)]

2.2 不良反应比较 观察组药物治疗后不良反应总发生率为40.43%，对照组不良反应总发生率为44.68%，2组间比较差异无统计学意义(χ2=0.174，P=0.677)。见表2。

表2 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

2.3 血清VEGF水平比较 治疗前，2组血清VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12～24周后，2组VEGF水平与治疗前相比均有大幅降低(P<0.01)，且观察组VEGF水平低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清VEGF水平比较

3 讨 论

卵巢癌属于女性生殖系统高发肿瘤疾病，其临床发病率仅低于宫颈癌，且病死率较高。女性卵巢胚胎发育、器官组织等均十分复杂，加之该疾病早期临床症状不明显，缺少特异性，因此不容易发现[3-4]。患者早期多表现为腹痛、月经不调、消瘦等，临床检查主要应用影像学检查方法。目前，我国治疗卵巢癌以手术、化疗为主，但因为患者发现确诊时多为晚期，因此，难以根除该疾病，效果较低。贝伐珠单抗可发挥抑制癌细胞增长，促进肿瘤向正常值进化发展的作用[5]。

临床治疗卵巢癌的方法越来越先进，学者、医师、护士等对该疾病的认知也越来越深，预后效果显著提高，但是许多患者治疗1～2年内还会复发[6-7]。与其他肿瘤疾病相似，卵巢癌患者体内也携带着大量突变基因。临床研究表示，新出现的突变基因是导致卵巢癌复发的重要原因[8]。特别是治疗后短时间内复发的患者，此类患者往往还携带着大量耐药因子，肿瘤对化疗治疗的反应较低。有研究者表示，对特定突变因子应当采用个性化治疗方法，但是就目前大量医院的医疗条件而言，检测突变因子难度高，且技术水平要求高，难以普及应用。因此，多角度多靶点结合用药逐渐成为了治疗肿瘤疾病的发展趋势[9]。

贝伐珠单抗属于重组人源化单克隆抗体，主要可抗血管内皮生长，可中和其与内皮生长相关的因子生物活性，进而抑制肿瘤血管发展，且可使肿瘤脉管平稳，削弱其通透性，提高化疗效果，降低肿瘤生长与转移效率。目前欧盟已经批准该药物用于初次卵巢癌复发治疗中。紫杉醇提取于红豆杉植物的树干、燥根、树皮、树枝、树叶等，提取的药物可以针对微管中蛋白聚合发生作用，提高微管内蛋白物质的稳定性，抑制细胞有丝分裂，进而发挥治疗肿瘤疾病的作用。有学者在这方面进行研究发现，紫杉醇可抑制卵巢癌继续发展，具有时间—剂量的高度依赖性，同时可发挥加速凋亡功能。当该药物达到一定浓度条件后，细胞凋亡甚至可达100%。其能够改变卵巢癌细胞发展周期，将其限制到G2/M期，继而减少其分裂发展，减少细胞数量，阻碍肿瘤发展。

诸多研究显示，抗血管生成在治疗晚期卵巢癌、复发性卵巢癌方面效果较高。而贝伐珠单抗就属于该类药物[10]。本研究使用该药物的观察组RR率明显高于单纯采取紫杉醇化疗的对照组，观察组RR例数明显更多，其临床疗效明显好于对照组(P<0.01)。治疗前，2组血清VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12～24周后，2组VEGF水平与治疗前相比均有大幅降低，且观察组VEGF水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。与邓晓燕等[10]研究结果相一致，体现了联合用药的价值。紫杉醇为新型植物类治疗肿瘤的药物，可发挥促进蛋白聚合的作用，能够促使患者体内蛋白保持稳定水平。卵巢癌复发状态下，患者VEGF水平升高，进而促进肿瘤血管生成，可够刺激多种血管内皮细胞发展，导致癌细胞扩散、转移，影响临床治疗与预后。针对此种情况，通过有效降低VEGF水平，促使肿瘤细胞退化。本研究采用的贝伐珠单抗与VEGF结合，就能够达到这一作用，且药物对肝肾影响小，具有较高的亲脂性，使肿瘤细胞快速凋亡，同时抑制肿瘤细胞生成与转移。贝伐珠单抗联合紫杉醇应用可提高化疗抗癌效果，对于复发性卵巢癌治疗而言，也有完全清除病灶的可能，降低VEGF水平，进而达到治疗的效果，延长患者生存期。

综上所述，在紫杉醇化疗的基础上联合使用贝伐珠单抗治疗复发性铂耐药卵巢癌患者的效果明显好于单纯使用紫杉醇化疗方法，其治疗总有效率更高，患者VEGF水平恢复更好，且不良反应发生率较低，建议临床推广使用。