氯霉素与多西环素治疗恙虫病的疗效及不良反应比较

苏庆全，李任，李湖

恙虫病在临床上又称为丛林斑疹伤寒，是由恙虫病东方体(立克次体)引起的一种急性传染病，可经恙螨幼虫传播，感染后出现高热、皮疹及淋巴结肿大等症状，发病急骤，严重者可致心、肺、肾等功能衰竭而危及患者生命[1]。临床常用的治疗方案为抗菌药物，常见的有氯霉素、多西环素等。谭丽娟等[2]研究发现，氯霉素可有效缩短临床症状消失时间，降低血清炎性细胞因子水平及复发率，效果显著。多西环素是一种四环素类抗生素，高浓度时具有广谱杀菌作用，对立克次体属敏感。宋慧萍[3]研究发现，多西环素可有效改善恙虫病患者症状，疗效较好。目前这两种药物治疗恙虫病的对比研究较少。本研究比较氯霉素与多西环素治疗恙虫病的疗效及不良反应。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年8月-2020年6月于广东省高州市人民医院接受治疗的恙虫病患者60例，根据随机数字表法分为氯霉素组和多西环素组各30例。氯霉素组男14例，女16例；年龄22～80(48.56±4.22)岁；病程1～5(2.45±0.66)个月；职业：工人11例，农民19例。多西环素组男13例，女17例；年龄30～90(49.58±4.23)岁；病程1.5～5(2.38±0.62)个月；职业：工人13例，农民17例。2组性别、年龄、病程及职业等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合《传染病学》中恙虫病的相关诊断标准[4]：①在自然疫源区，发病前有户外工作史，或坐卧林地草丛史；②高热；③淋巴结肿大、特异性焦痂、溃疡、局部淋巴结肿大、肝大、脾大、皮疹等临床症状；④外斐反应效价≥1∶160，或早晚双份血清效价呈4倍以上增加；(2)首次确诊者；(3)既往无恙虫病治疗史；(4)年龄≥18岁。排除标准：(1)近期有四环素类、喹诺酮类药物治疗史者；(2)心、肺、肾、肝等器官严重功能障碍者；(3)合并其他急性感染者；(4)合并血液性疾病者；(5)合并恶性肿瘤者。

1.3 治疗方法 氯霉素组给予氯霉素注射液(遂成药业股份有限公司生产，国药准字H41021172，规格：2 ml ∶0.25 g)1.0 g加入5%葡萄糖注射液500 ml中稀释后静脉滴注，每天2次。多西环素组给予多西环素粉针(海口奇力制药股份有限公司生产，国药准字H20080630，规格：0.1 g)0.2 g加入5%葡萄糖注射液250 ml中稀释后静脉滴注，每天1次。2组均连续治疗7～10 d。治疗期间结合患者的病情给予利尿、强心、护肝、护肾等对症治疗。

1.4 观察指标与方法 (1)比较2组临床疗效；(2)比较2组临床症状改善时间，包括退热时间、结痂消失时间、淋巴结肿大消失时间及肝损害恢复时间；(3)治疗前后抽取2组患者清晨空腹静脉血5 ml置于真空采血管中，立即送检，血液标本经离心机以2 500 r/min速度离心10 min后，取上层血清采用酶联免疫分析法(ELISA)进行检测白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、粒细胞—集落刺激因子(C-CSF)水平；(4)比较2组腹泻腹胀、恶心呕吐、白细胞下降等不良反应发生情况。

1.5 疗效评定标准 参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[5]制定疗效评定标准。治愈：症状消失，临床各项检查显示正常；显效：症状明显好转，有1项指标未恢复正常；无效：未达到上述标准，甚至加重。总有效率=(治愈+显效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 多西环素组临床总有效率为93.33%，高于氯霉素组的73.33%(χ2=4.320，P=0.038)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 症状改善时间比较 多西环素组退热时间、结痂消失时间、淋巴结肿大消失时间及肝损害恢复时间均短于氯霉素组(P<0.01)。见表2。

表2 2组症状改善时间比较

2.3 治疗前后血清IL-6、TNF-α及C-CSF水平比较 治疗前，2组血清IL-6、TNF-α及C-CSF水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组血清IL-6、TNF-α及C-CSF水平均下降，且多西环素组低于氯霉素组(P<0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后血清IL-6、TNF-α及C-CSF水平比较

2.4 不良反应比较 2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.162，P=0.688)。见表4。

表4 2组不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

恙虫病是一种自然疫源性传染病，传染源主要为啮齿类动物。恙虫对人的单核—吞噬细胞系统有较高的亲嗜性和专一性，不同地区、株间的抗原性有较大差异，故对人的致病能力不同[6]。恙虫病立克次体分为Karp、Kato、Gilliam、Kawasaki、Kuroki等型，我国最常见的为夏季型。感染者多有野外草地接触史，寄生虫在人体的潜伏期为5～20 d，后出现高热、皮疹、淋巴结肿大及结痂等症状，伴其他较多合并症，严重时可引起多器官功能衰竭导致死亡。恙虫病东方体是专性细胞内寄生病虫，脂溶性高，可进入宿主细胞质的抗菌药物有效，需完成全疗程，才能达到较好的效果。

氯霉素是临床常见的广谱抗微生物药物，具有较高的脂溶性，且抗菌性好，可通过弥散进入细菌细胞内，并与细菌核糖体50S亚基可逆性地结合，抑制转肽酶的作用而阻止肽链增长，从而抑制肽链形成，阻止蛋白质的合成，可有效控制因感染敏感微生物细菌导致的相关感染类疾病。通过静脉用药可在短时间内达到有效药物浓度，治疗恙虫病起效快、疗程短。近年来较多的研究表明，氯霉素在临床用药过程中可抑制患者骨髓的造血功能，长期治疗会造成白细胞计数、血红蛋白减少等改变，在未成年或脏器功能较差恙虫病患者中疗效欠佳[7]。

多西环素是一种广谱抗菌药物，对立克次体属、支原体属及衣原体属等多种细菌有效，在临床上广泛用于治疗恙虫病、斑疹伤寒及支原体肺炎等疾病。多西环素为一种半合成四环素类抗生素，由土霉素经6α位上脱氧而合成，其作用机理与四环素相同，主要通过特异性结合细菌核糖体30S亚基A位置而抑制相关肽链的生长，阻断细菌蛋白质的合成，还可改变细胞膜的通透性，从而发挥杀灭细菌的效果[8]。本研究结果显示，多西环素组临床总有效率高于氯霉素组，退热时间、结痂消失时间、淋巴结肿大消失时间及肝损害恢复时间均短于氯霉素，说明多西环素治疗恙虫病的疗效更佳。研究指出[9]，长期使用多西环素患者会出现强烈的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等，影响疗效及患者的依从性，尤其对牙齿和骨骼的影响较大，导致牙齿发生不同程度的变色黄染，牙釉质发育不良，造成骨骼发育不良，因此在儿童中用药需更加谨慎，多西环素还会对皮肤、血液产生一定的不良反应。本研究结果显示，2组不良反应总发生率对比无显著差异，说明与氯霉素对比，多西环素在提高临床疗效的同时不会增加不良反应，安全性较高。

随着研究的深入，发现恙虫病的免疫机制主要为细胞免疫，相关的细胞因子如IL-6、TNF-α、C-CSF等在恙虫病导致的机体免疫调节和炎性反应过程中具有十分重要的参与作用：恙虫病患者血清IL-6、TNF-α及C-CSF水平明显升高，而在恢复期其水平随之下降。IL-6是由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子，在介导T、B细胞活化、增殖与分化，激活与调节免疫细胞及在炎性反应中均起着重要的作用；TNF-α是由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎性细胞，机体发生炎性反应可表现为血清TNF-α水平升高；C-CSF水平升高可作为白细胞减少、骨髓造血机能障碍及感染等病症的观察指标。本研究结果显示，治疗后，2组血清IL-6、TNF-α、C-CSF水平均降低，且多西环素组低于氯霉素组，提示多西环素改善机体细胞免疫反应效果更好，可促进疾病的恢复。

综上所述，多西环素治疗恙虫病有更好的临床疗效及安全性，可促进症状消失，降低机体炎性细胞因子水平，帮助患者早日恢复健康。但有研究表示，氯霉素与多西环素治疗恙虫病治愈率、症状消失时间、住院时间、不良反应均无显著差异[10]，与本研究结论有较大出入，原因可能为本研究的样本量少，故需进行进一步研究，本研究的缺陷还在于未对两种药物联合治疗的疗效展开讨论，也是今后需要研究的方向。