全视网膜光凝技术联合康柏西普对新生血管性青光眼的疗效

宋娅琴，马雪英，王笃亲，吴 敬

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)是临床常见的视网膜血管性疾病的眼部并发症，由于纤维血管组织向房角增生并覆盖小梁网组织，导致小梁网阻塞，周边虹膜前粘连并引起房角进行性关闭，房水无法流出通道，最终发生青光眼[1-2]。全视网膜光凝(panretinal photocoagulation, PRP)是临床常用的手术方案，且存在的未消退新生血管和持续性高眼压可引起房角关闭、视神经损害等[3]。术前注射抗血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)药物可有效抑制血管内皮细胞增生，促进虹膜、房角新生血管的消退，最终有效控制眼压[4]。刘颖 等[5]研究发现术前于玻璃体腔注射康柏西普后依次行小梁切除术、PRP技术可控制眼压在有效范围内。炎症状态、血管新生均可增加眼压，影响视力，其中前者可通过增加血管通透性使得大分子进入组织液，从而增加眼压，而后者则可导致房角周边黏连、关闭等[6]，该文将以此为评价指标，通过实例进一步探讨PRP技术联合康柏西普的疗效。

1 材料与方法

1.1 病例资料选取青海省人民医院2017年6月—2018年12月收治的112例NVG患者(112只眼为研究组)，选取同时段于体检中心检查同年龄段的健康者作为健康组(100例)，年龄48～71(47.24±4.34)岁，男120例，女92例。所有研究对象入组前均签署知情同意书，且该研究已获得伦理委员会批准。

纳入标准：① 符合NVG诊断标准[7]，患者屈光间质尚清晰，且存在部分视功能；② 局部降压药物治疗效果欠佳，并且同意接受睫状体冷凝术、玻璃体腔注射康柏西普联合PRP治疗，同意NVG的相关检查，且随访大于3个月。排除标准：① 有血栓史，合并严重系统性疾病，手术治疗依从性较差；② 伴随严重白内障者，玻璃体增殖、积血导致无法行手术治疗者。

1.2 治疗方法联合组采用玻璃体腔注射康柏西普联合PRP治疗，具体过程如下：于术前3 d开始使用抗生素滴眼液，常规消毒铺巾，冲洗患者眼结膜囊，盐酸丙美卡因滴眼液进行麻醉后于角膜后缘3.50 mm处睫状体平坦部垂直进针，缓慢将0.05 ml康柏西普(成都康弘生物科技有限公司；0.2 ml/支；批号：20170430)注射入玻璃体内，拔出针头后立即使用棉签轻按穿刺孔以避免药液反流。根据眼底情况择时开展PRP术治疗，选用532 nm激光，光斑直径(250±50) μm，设置曝光时间约0.2 s，每两个光斑间隔0.5个光斑，功率100～300 mW，3～4次完成，每次间隔1周，每次光凝700～800点。对照组术前开展手术相关检查后便行传统的睫状体冷凝术，取仰卧位，依次行消毒、麻醉、开睑操作，选用2.5 mm冷凝头，于角膜缘后1.0 mm处9:00～3:00 180°范围冷凝，设置温度为-70 ℃，6～8个/排，共2排，保持每个点的冷冻时间为30～60 s即可。两组患者治疗后均随访3个月。

表1 对照组和联合组一般指标比较

表2 NVG发生的独立危险因素分析

1.3 观察指标治疗后3个月进行疗效评估[7]：分为显效、有效、无效，其中显效表明患者眼压(8～21 mmHg)恢复正常，角膜透明，无眼痛、头痛等症状；有效表明患者眼压(22～30 mmHg)改善，无眼痛、头痛等症状，角膜基本透明；无效表明眼压无变化，角膜水肿，存在眼痛、头痛等症状。总有效率=(显效+有数)/总例数×100%。治疗后观察患者虹膜新生血管消退，记录新生血管消退时间，并随访3个月，统计新生血管复发情况。

2组患者于治疗前以及治疗后1周、2周、1个月、2个月、3个月采用TX- 20型非接触型眼压计(上海斯欧医疗器械有限公司)测定眼压，并采用国际标准视力表检测治疗前以及治疗后1个月、3个月最佳矫正视力(best-corrected visual acuity, BCVA)水平。

于术前、术后1个月清晨空腹抽取肘静脉血约4 ml，室温静置1 h后离心取上清液，采用酶联免疫吸附法检测血清血小板源性生长因子-C(platelet derived growth factor-C, PDGF-C)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6, IL-6)。

2 结果

2.1 一般指标比较联合组患者血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平均高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2 NVG发生的独立危险因素分析以患者血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平为自变量，logistics回归分析显示血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平均是NVG发生的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

2.3 治疗效果比较联合组患者治疗总有效率高于对照组，而消退时间短于对照组(P<0.05)，2组患者复发率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 治疗效果比较

表4 不同时点眼压水平变化情况

2.4 不同时点眼压水平变化情况2组患者眼压水平组间、各时间点比较差异有统计学意义，经治疗后眼压均降低，其中联合组治疗后2周可恢复至正常水平，而对照组治疗后2周～1个月恢复正常水平，且治疗后2个月、3个月眼压仍处于降低趋势，2组患者治疗后眼压差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 不同时点BCVA变化情况2组患者BCVA组间、各时间点比较有统计学意义，经治疗后BCVA均增加，其中联合组治疗后各时间点的BCVA均高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 不同时点BCVA变化情况

2.6 炎性、血管新生相关因子水平比较治疗后2组患者血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平均降低，其中联合组治疗后1个月的各指标水平均低于对照组(P<0.05)，见表6。

3 讨论

常规青光眼手术以及药物治疗因难以控制眼压而容易发生愈后不良，严重影响生活质量[8]。临床研究[5]发现若NVG进入晚期则会出现角膜严重雾样水肿、眼压持续升高等症状，同时眼部炎症充血状态以及房角虹膜分布密集新生血管则进一步增加手术失败风险。血管新生以及炎症相关因子在NVG的发生过程中发挥重要作用，其中血管新生因子如PDGF、VEGF可促使血管新生，进而覆盖虹膜和前房角，导致房角周边粘连、关闭等，从而引发青光眼[9]，而炎性因子如TNF-α、IL-6可作用于微血管系统，引起中性粒细胞大量聚集以及毛细血管腔狭窄，增加眼压，同时还可引起局部组织缺血缺氧，诱导眼内组织释放PDGF、VEGF，刺激血管新生[6]。通过logistics回归分析进一步证实血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平均是NVG发生的独立危险因素。张鹏 等[10]认为眼内高水平VEGF是增生型糖尿病视网膜病变玻璃体切割手术后发生NVG的危险因素，术前使用抗VEGF药物可有效降低NVG风险。牛洁[11]研究发现NVG患者房水、血清中的TNF-α、IL-6均处于高水平表达状态，其中TNF-α可促进 IL-6、VEGF的表达，3者相互作用从而引起视网膜内皮细胞增生，刺激视网膜、虹膜等的血管新生，因此可通过血清因子水平变化反映治疗效果。

康柏西普是近年来常用的抗VEGF的蛋白药物，可抑制VEGF介导的信号传递，抑制血管内皮细胞增殖以及病变血管新生等[12]。本研究显示联合组采用玻璃体腔注射康柏西普联合PRP治疗后总有效率高于对照组，分析认为玻璃体内注射康柏西普可有效降低房水中VEGF水平，阻断新生血管的生长，改善血管渗漏状况，从而降低眼压，还可清除积血，增加屈光间质清晰度和视网膜的可视度[13]，使得联合组患者治疗后3个月BCVA明显增加，视力、眼压显著改善。同时研究显示经治疗后两组患者血清PDGF-C、VEGF、TNF-α、IL-6水平均显著降低，其中联合组治疗后1个月的各指标水平均低于对照组(P<0.05)，提示玻璃体内注射康柏西普+PRP在抑制血管新生、炎症反应等方面优势显著。眼内注射康柏西普可直接迅速抑制VEGF过度表达以及阻断血管新生，PRP则是通过激光破坏视网膜外层的高耗氧细胞从而有效降低视网膜需氧量，进而改善缺氧状态，降低对VEGF的刺激作用，从源头和过程降低对VEGF的促进作用。Chen et al[14]研究认为房水中VEGF水平与眼压、新生血管化程度存在相关性，而血清与房水中的VEGF水平同样处于正相关性。IL-6与VEGF特征类似，可由缺氧状态刺激表达，还可作为炎性因子加重局部组织缺血缺氧状态，诱导炎性细胞向局部趋化，刺激活性氧代谢物或TNF-α的生成，引起组织损伤等。经治疗后患者高眼压恢复正常状态使得眼内局部微环境恢复至稳定状态，众多细胞因子构成的网络平衡再次恢复，故而炎症介质也逐步降低至正常水平[15]。当然本次实验纳入病例有限，未能对NVG患者的原发病进一步分析，如糖尿病也会引起血清因子的水平的变化，因此需扩大样本量进一步分析。

表6 炎性、血管新生相关因子水平比较