基于TR4信号通路探讨中药防治心血管疾病的机制研究进展

张方圆 许伟明 王琛 胡镜清

摘要 心血管疾病已成为世界范国内的首要致死原因之一。其中天然免疫应答介导的炎症反应近年来成为心血管疾病的研究重点，TLR4是关键的免疫应答通路，可以激活多种炎症介质释放，引起炎症反应，在心血管疾病发生发展中起重要作用。研究表明，中药在防治心血管疾病中具有明显的优势，其防治机制可能与调节TLR4信号分子、抑制炎症损伤有关。现以TLR4信号通路为切入点，探讨中药通过TLR4防治心血管疾病的机制，对心血管疾病的发病机制及中医药防治心血管疾病的作用機制的深入研究提供参考

关键词 中医药;TLR4信号通路;心血管疾病;炎症反应

中图分类号：R256.2

文献标识码：A

doi：10.3969/[J].isn.1673-7202.2021.21.006

心血管疾病已成为世界范围内首要致死原因之近年来，天然免疫应答介导的炎症反应成为心血管疾病研究的热点。适度的天然免疫应答可以帮助心脏组织的修复，过度的天然免疫应答可使心肌细胞产生大量的炎症介质，造成心肌的损伤4。模式识别受体是天然免疫应答的重要组成部分，通过识别危险信号释放炎症介质加重炎症反应，其主要包括3大类：膜结合的Tol样受体（Toll-like Re-ceptor，TLR）、胞质中NOD样受体（NOD-ike Receptor）以及视磺酸诱导基因1样螺旋酶受体（RIG-Ilike Receptor），其中Tol样受体和心血管疾病联系较为密切。TLR4作为在心脏中表达最多的TIRs家族成员，在心肌炎、心肌缺血及心肌梗死等心血管病进展中起重要的作用，现基于TR4通路探讨中药防治心血管疾病的机制。

1TLR4信号通路概述

1.1TLR4信号通路的组成德国学者最早在果蝇

的细胞系中发现Toll样受体，是和免疫相关的I型跨膜受体家族，由3个细胞域组成：胞外富含亮氨酸重复序列（LR）结构域、跨膜结构域和胞内保守的Tol-白细胞介素1受体（TIR）结构域区3部分。TLRs在人类组织中有10个已确定的成员，在小鼠中可检测到13个（TR-1～13），心脏组织中检测到10种TLRs的mRNA，而TLR4最早被发现，在脏组织中表达最多。TR4的配体包括外源性配体，即病原相关分子模式，细菌表面的脂多糖（Li-popolysaccharide，LPS）、多聚糖等本身具有的分子或其合成及分泌的产物等，也是其最主要识别的配体;内源性配体是由心肌损伤等产生的损伤分子模式，如高迁移率族蛋白1（HMGB1）、热休克蛋白、纤维蛋白原等。

1.2TLR4信号通路的转导途径配体激活TR4

后通过依赖性髓样分化因子（Myeloid Differentiation Factor88，MyD88）或非依赖性MyD882种不同途径进行信号转导。MyD88是在20世纪90年代被命名为MID+终末分化过程中的诱导蛋白，主要参与核因子KB（Nuclear Factor-kb，NF-kB）早期调控的激活和相关炎症介质的产生。TLR4/MyD88依赖性通路被激活后，触发TR信号转导的关键结构域，促使IRAKI磷酸化触发TRAF6级联反应，激活NF-kB并使其磷酸化，释放NF-kB入核，激活下游靶基因的转录与表达，下游炎症介质-1、IL-8和TNF-Q等释放，造成组织损伤2。非依赖性MyD88途径，又称为TRF依赖途径。巨噬细胞及树突细胞中的LPS表达水平上调可以激活TRIFTRAM通路从而来调节TLR4的表达。TLR4需要TRF相关的接头分子（TRIF-related Adaptor Mole-cule，TRAM）联接TRIF，TRIF-TRAM途径导致干扰素调节因子3（IRF-3）转录因子激活NF-kB及MAP激酶，随后上调1型干扰素（IFN），从而激活炎症介质TNF-a、L6、L-8和L-12等的释放。

1.3TLR4通路激活对心血管疾病的影响心肌缺血再灌注损伤后，TLR4通路被激活1，激活核转录因子NF-KB，促进大量炎症介质（L6、TNF-a、L1B等）的释放，激活凋亡级联反应S，加重心肌损伤。炎症反应在心肌纤维化的发生过程中同样起着重要的作用，TLR4通路激活后，加速炎症反应，促进心肌纤维化的进展，心肌纤维化又会加重炎症反应，进而形成恶性循环，最终导致心室重构、心力衰竭。在慢性心力衰竭的发展中，TR4通路被激活，多种炎症介质释放，加速心力衰竭的发展，同时炎症介质能够影响心肌收缩力，引起心肌肥大，诱导心肌凋亡、纤维化，进而促进心室重构。由此可见，TLR4通路介导的炎症反应在心脏缺血及心室重构、纤维化和心力衰竭中都发挥重要的作用，系统梳理中药通过TLR4通路干预心血管疾病可为深入研究中医药防治心血管疾病的作用机制提供参考。

2单味中药提取物及中药复方对TLR4通路的干预作用

研究表明，很多单味中药的活性成分及复方具有减轻心血管疾病的风险及改善心功能、减轻心肌损伤等功效，并具有多途径、多靶点、不良反应小、经济成本低等优势，但其机制尚未完全明晰，因而研究TLR4信号通路在中药防治心血管疾病中的作用或为中药干预心血管疾病的作用机制研究提供有益的参考。

2.1单味中药提取物通过TR4通路防治心血管疾病的机制研究

2.1.1丹参素丹参，苦、凉，入心、肝经，具有活血祛瘀、通经止痛、凉血清心等功效，丹参素（Danshensu）是丹参中的主要有效成分，广泛应用于临床，具有扩张血管，增加冠状动脉血流量，减轻炎症反应等作用22。研究证实，丹参素可有效治疗冠心病，改善心肌缺血再灌注后的心功能障碍，缩小心肌梗死面积43。韩晓娟等研究表明，丹参素可以通过增加沉默信息调节因子（SIRT1），抑制TLR4/NF-kB通路，显著减少大鼠血清6及TNF-q等炎症介质的释放，减轻炎症反应，改善心功能，减少梗死面积等保护作用。

2.1.2黄芪甲苷和黄芪多糖黄芪具有“补气诸药之最”之称，味甘性微温，入脾、肺经，具有补中益气、益卫固表等功效。黄芪甲苷是从黄芪中提取的一种皂苷类单体化合物，是黄芪的活性成分之一。已有实验证明黄芪甲苷具有抗炎、抗心肌损伤和免疫调节作用，并且较为安全3。黄芪多糖，是中药黄芪的干燥根茎经提取、浓缩、纯化而成的水溶性杂多糖，为中药黄芪另一主要活性成分，具有免疫调节作用。李佳莘等研究发现黄芪甲苷可以有效控制由异丙肾上腺素（Isoproterenol，ISO）诱导的大鼠心脏质量增加，降低乳鼠心肌成纤维细胞中TNF-、P65及TLR4的表达水平，从而减少心肌胶原沉积，说明黄芪甲苷可以通过抑制炎症反应减轻心肌纤维化。孙雪芳等研究表明黄芪多糖可以通过调节TLR4/NF-kB信号通路抑制脂多糖诱导的大鼠心肌细胞肥大，表现为心肌细胞骨架微丝密度增大情况明显改善，肥大心肌细胞的体积及蛋白含量降低，TLR4的基因表达水平降低，相应的炎症介质TNF-a和L-18的表达减少。

1.3穿心莲内酯和银杏内酯B穿心莲，味苦性寒，人心、肺经，具有清热解毒、凉血消肿等功效，穿心莲内酯是其主要有效药理成分之一，其本身结构属于二萜类化合物，主要用于细菌性痢疾、脑膜炎、肺炎，以及上呼吸道感染等的治疗。研究发现，穿心莲内酯对心肌具有明显保护作用，能提高机体的免疫力，降低炎症反应，与抑制HMGBI/TLR4通路，减少炎症介质TNF-a、LL6、L8、L-1β释放有关。同样属于二萜类化合物的银杏内酯B亦具有對再灌注损伤心肌的保护作用，主要与减轻氧化应激下调NF-kB蛋白表达有关。

2.1.4丹皮酚牡丹皮，辛、苦，微寒，入心、肝、肾经，具有清热凉血，活血散瘀等功效，丹皮酚（Paeonol，Pae）是其干燥根皮的主要活性成分之一，现代研究表明，其具有抗过敏、抵抗脂质过氧化、镇痛消炎等功效，还具有对缺血再灌注损伤大鼠的心肌保护作用，丁华胜和王永剑发现丹皮酚可下调心肌缺血损伤大鼠心肌组织中的TR4、L-23的蛋白表达水平，增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，减小心肌梗死面积，起到保护心肌的作用。

2.1.5其他大蒜，辛，温，入脾、胃、肺经，大蒜素是大蒜的活性成分，具有抗氧化、抗炎、神经保护、抗菌和抗肿瘤等作用。研究表明，大蒜素通过抑制TLR/NE-kB通路，抑制炎症介质的释放，减轻心肌肥大及纤维化程度6。生姜，辛，微温，入肺、胃脾经，6-姜酚（6-gingerol，6-G）是一种生姜提取的天然化合物，具有抗炎、抗氧化作用。Han等发现6-Gin可以显著降低由异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化小鼠的心率，减轻左心室重量，降低TR4蛋白表达从而抑制TNF-a及Ⅱ6的表达，推测6-Gin可能通过抑制TR4/MAPKS/NFkB信号通路实现对心肌纤维化小鼠的保护作用。橙皮，性温，味辛微苦，入脾、肺经，橙皮素的主要药效成分是生物黄烷酮类，具有改善血脂、抗氧化、抗肿瘤等的生物活性。曾先燕等发现橙皮素可以通过抑制TLR4/NF-kB信号通路改善心肌缺血/再灌注损伤，表现在改善肌缺血/再灌注损伤导致的心功能降低，抑制心肌缺血损伤后的-18、TNF-a、IL6等炎症介质释放。

《神农本草经》序中有言“药有酸、成、甘、苦、辛五味”，《素问·宣明五气》又阐明了五味与五脏的关系：“酸入肝，辛人肺，苦入心，成入肾，甘入脾。”针对五脏发生病变时相对应的药味可产生特殊或较好的治疗作用，总结文中药物的性味归经。丹参、穿心莲、牡丹皮3味药物同归于心经，属于苦味药;大蒜、橙皮、生姜人脾、肺经，属辛味药。归纳基于TLR4通路调节心血管疾病的药物多归属于心及脾、肺经，应用活血化瘀、温通经脉等从心论治心血管疾病的诊疗方法不胜枚举，而基于TLR4通路调节心血管疾病的药物归属于脾、肺经，给心血管疾病的治疗提供从脾、肺论治的可能性。见表1。

2.2中药复方通过TLR4通路防治心血管疾病的机制研究

近年来中药复方以其多途径、多靶点优势，广泛应用于心血管疾病的防治，但其机制尚待进一步明确，研究表明，TLR4信号通路为其中一个重要途径。

2.2.1活心丸活心丸主要由人参、灵芝、附子、牛黄、熊胆、蟾酥、冰片、麝香、红花、珍珠等成分组成可有益气活血、温经通脉的作用，用于心肌缺血、心绞痛、心肌梗死等心血管相关疾病的治疗。Peng等研究发现，活心丸可以通过抑制TLR4蛋白表达及NF-kB磷酸化，降低炎症介质6及TNF-表达，改善心肌纤维紊乱，减轻炎症反应及心肌损伤。

2.2.2天王复心片天王复心片由人参、葛根、丹参、天冬、麦冬及酸枣仁共同组成，多药合用共奏益气养阴，活血通络之效。陈京华等“初探了天王复心片的药理学作用，证实天王复心片可以减轻心肌损伤，减小心肌梗死面积，增加心肌组织SOD活性，减低MDA含量。该复方还可降低冠脉结扎大鼠心肌组织中TR4的mRNA水平，预测其可能通过抑制TLR4的表达，减轻炎症反应从而达到保护心肌的作用。

2.2.3二参颗粒二参颗粒由党参、丹参、川芎、降香、五味子、麦冬、延胡索、木香及薤白组成，具有行气活血的功效。研究表明不同剂量的二参颗粒均可以降低心肌缺血大鼠血清中的L-8和6的表达，降低心肌组织TLR4及NF-KB的mRNA表达，提示二参颗粒能够通过降低TLR4和NF-kB基因表达，抑制炎症反应，保护心肌。

2.2.4锦鹤养心方程艳刚等自创锦鹤养心方，由地锦草、仙鹤草和分心木组成，其中地锦草可清热解毒、活血止血，仙鹤草可调节心率，分心木理气止痛，三药合用可有调和气血，流通血脉的功效。探讨其对缺血再灌注损伤大鼠的心肌保护作用时发现此方可以减轻心肌再灌注损伤，降低血清炎症介质及抗氧化应激因子的表达，增加SOD的活性，减少心肌细胞凋亡。基于网络药理学探究其涉及的关键通路，发现锦鹤养心方可以下调再灌注大鼠心肌组织中的TLR4、MyD88、P-NF-kB的表达，抑制被激活的下游MAPK的关键信号分子p-38、JINK及ERK的磷酸化，从而减轻心肌缺血再灌注损伤。

2.2.5复方参附注射液蔡新勇等们探究了参附注射液对于PCI术后患者的心肌保护作用，复方参附注射液观察组在标准治疗方案基础上增加参附注射液，在连续治疗1个月后，结果显示参附注射液具有更好的心肌保护作用，其机制可能与抑制TR4的表达，减轻炎症反应，从而减轻心肌损伤，如改善患者的心脏功能、降低N端脑钠肽前体（NT-proB-NP）水平等有关。

2.2.6调脾护心方调脾护心方由白术、酸枣仁茯苓、远志、陈皮、木香、蒲公英等药物组成，临床用于治疗心脾两虚型慢性心力衰竭，研究表明调摩护心方观察组的中医证候疗效、NYHA心功能疗效及生命质量评分均优于常规西药组，2组TNFa、L6及hs-CRP等炎症介质虽差异无统计学意义，但是观察组的炎症介质下降更为明显。动物实验表明，调脾护心方能降低心力衰竭大鼠血清BNP、TNF-Q、L6表达及心肌TR4表达，其心肌保护机制可能与抑制TR4通路有关#，但并未做进一步验证。

2.2.7其他还有研究显示瓜萎薤白汤及复方龙脉宁通过降低损伤心肌TLR4、MyD88、NF-kB的表达，保护受损心肌。汪元等探讨新风胶囊通过TR4/ANF-KB信号通路改善类风湿关节炎合并心血管的损伤机制，发现新风胶囊可以下调TLR4及下级级联反应关键蛋白IRAKI、TRAF6的表达，减轻炎症反应。金宝兰和邓悦发现糖尿病的发病过程中会出现蛋白毒损心络，实验研究证实，解毒通络浸膏可以有效地改善糖尿病大鼠的血脂代谢，并且改善心脏功能，减轻心臟肥大情况，降低TLR4、NF-kB蛋白的表达水平，说明解毒通络浸膏可以通过调节TLR4的表达起到心肌保护作用，改善心肌纤维化。此外益气养心饮、参桂益心汤及苓桂术甘汤等都是通过抑制TR4、NF-kB的表达，一定程度上阻断了NF-kB细胞外的正反馈激活通路，抑制了炎症反应，起到保护心肌的作用。

中药复方相较单味中药对于心血管疾病的调节作用具有多样性，表2中生物学标志物的表达不单单是炎症介质的表达，还有和氧化应激相关的SOD、MDA，心肌肥大的标志物BNP，心肌纤维化相关的TGF-B1等，但是中药单味药和复方的作用机制大都是通过TLR/NF-kB，说明TLR4信号通路可以影响心血管疾病发生发展过程的多个环节，从炎症的发生到肥大、纤维化甚至是心力衰竭，都可受TLR4信号通路的调节，因而研究中药及复方通过TLR4通路对心血管疾病的影响具有相当重要的意义。

3小结与展望

炎症反应贯穿心血管疾病发生、发展的全程，抑制过度的炎症反应是防治心血管病的有效措施。机体的免疫应答和炎症反应是相互平衡的过程，当机体受外源性或内源性刺激后，天然免疫的保护机制被启动，释放炎症介质，促进机体进行修复，但是过度的免疫应答会加速炎症介质的释放，加重心肌损伤。如TNF-aq的释放会促进动脉粥样斑块的形成、破裂，IL6在心脏发生炎症以后，会加速心肌纤维化的发生，最终导致心功能的紊乱。在涉及心血管疾病的天然免疫应答介导的炎症反应中，TLR4是广受关注的信号分子，通过TLR4/MyD88信号通路激活下游NF-kB、MAPKS，促进炎症介质的释放，加重心脏损伤。中药以其多靶点、多环节、多途径、不良反应少、调节机体自身免疫等优点广泛应用于心血管疾病的防治，通过从炎症反应的关键信号通路TLR4入手，发现部分中药单体成分及中药复方，具有抑制TR4及NF-kKB信号通路达，减少炎症介质的释放，从而发挥心肌保护作用，对于该信号转导通路的研究还有待进一步深入。

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（2021-09-20收稿责任编辑：吴珊，王明）

基金项目：国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专项（2019YFC1708500）;国家自然科学基金面上项目（82074316）;佛山市科技创新项日中医药领域先行先试科技攻关专项（2020001005585）

作者简介：张方圆（1991.10-），女，博土研究生在读，研究方向：痰瘀互结火热病机应用基础，E-mail：zhangfangyuane616@126.com

通信作者：胡镜清（1965.12-），男，博士，研究员，研究方向：中医病机病证理论及其应用研究，E-mail：gcp3060126.com;

王琛（1982.06-），女，博士，副研究员，研究方向：中西医结合防治心血管疾病的基础研究，E-mail：41421020@qcom