浅谈注射剂过滤除菌的风险控制

刘向远 石家庄四药有限公司 张珊珊 神威药业集团有限公司

注射剂，它属于药物和适宜溶剂、分散介质所制成供注射至人体内部的混悬液、乳状液、溶液等的一种无菌制剂。在生产过程中通常需经过滤除菌处理，因而更加需要对这一过程落实好风险控制方面工作。综合分析注射剂的过滤除菌风险控制，有着一定的现实意义和价值。

一、过滤除菌处理工艺

无菌生产处理工艺，它是以过滤除菌处理工艺、无菌分装处理工艺为主。过滤除菌处理工艺方法以微孔过滤、超滤、反渗透为主。过滤除菌处理工艺实际操作所用方式方法的选定，通常需考虑到微生物形态、生长期、规格、所处液体性质等各方面因素[1]。

二、过滤除菌风险

（一）在注射剂的过滤除菌处理工艺方面无菌保证困难性层面

无菌的注射剂类药品污染源均来源于内霉素、微粒、微生物等。以基本源头为角度来看，微生物源自水、人员，未经过过滤的外部空气，未经过严格化灭菌的原辅料和装置工具。微粒源自装置、水、外部空气、员工着装；热源或者内霉素源自管道装置、工具、未经彻底清洗的容器、原辅料、注射用水、暴露较长时间的湿装置等。从中可了解到，工艺用水、工艺物料、工艺气体、环境空气等均需实施除菌过滤处理。最小的流感病毒直径是0.1μm、最小的细菌直径通常是0.3μm，故以0.22μm 孔径的微孔滤膜除菌率通常无法达到100%，部分更小的支原体或者病毒无法依靠着除菌过滤装置完全予以滤除掉，需依照着GMP 相关要求及标准，做好生产系统整体环境的有效把控[2]。

（二）在注射剂的无菌检查局限性层面

在一定程度上，万无一失的无菌检查通常难以达到，结合我国药典相关规定和要求，无菌产品需借助抽样方法，将无菌检查方面工作落实好，以便于对该批次产品能够与无菌标准相吻合做好可靠地判断。同一批次过滤除菌的产品潜藏着众多的被污染因素，有着极差的无菌均一特性。某批次产品染菌率若是10%，依照中国药典当中的规定及要求做无菌检查的抽样量实际样本数若是2 的情况下，经无菌检查阴性概率基本在81%以上；取样数如果是10 的情况下，经无菌检查阴性概率则是35%；取样数如果是20 的情况下，经无菌检查阴性概率是12%。针对当前部分发达国家，将无菌检查实际样本数扩大，对各批次产品无菌性实施细致判断往往不切实际。产品越低染菌率，抽样样本则为高无菌阴性检查概率，产品就具备较大风险。一批次药品是1%的染菌率，依照欧洲药典实际规定最大的取样数20 实施取样操作，则经无菌检查阴性概率在82%以上，也就是每100 批次药品无菌检查当中，被错判合格的大致为82 批次。欧美国家当前普遍接受低于0.1%污染率，要求低于0.1%污染率当中检出率应当是95%。确保低于0.1%污染率当中检出率可以是95%，则检验实际样本数有可能会达到特定数量，可借助下列列式将取样实际数量算出来：P=[1-（1-X）N]*100%，在该列式当中，X 代表所设定污染率、N 代表取样数量、P 代表某瓶阳性的被检出概率。污染率X 若为0.1%，取样数是3000，检出率达95%[3]。因大部分无菌产品有极高经济价值，无菌检查方法属于破坏性的试验操作方法，将样本数增加有着一定难度系数。控制程度仅可用已验证每个工艺除了程序及培养基实施无菌分装化模拟试验方式才可实现。这一方法属于现有无菌的检查方法最具有效性方式，无须大量增加其样品的样本数量。针对所用无菌化制造产品，医药学领域相关专业人员曾建议无菌检查样本数应当在20个/批以上。

过滤除菌所用注射剂类产品，依照着2个样本把控产品的无菌程度通常并无实质上的意义，它只是以当前具体情况设定策略。无菌检验实施环境和无菌操作整个过程均需经准确验证，经以上论证分析可了解到，结合无菌检验最终结果合格与否，对各批次无菌产品合格与否做好精确判断是错误的。针对无菌检验最终阳性结果，实施无菌复试为错误做法。若无准确性调研证明该无菌检验最终结果为阳性是因无菌检验差错所致，充分证明了产品的无菌生产为绝对的可靠性。无菌检验最终结果只能提供提示性参考，无法获取产品的绝对无菌化结论。微生物有着较多种类，在性质上也有较大差异性，无菌检查及培养本就有局限性存在，无法代表着产品自身被污染微生物的品种。

三、过滤除菌有效管理

通过以上分析可了解到，注射剂类产品无菌需依托于检验及生产操作方面严格把控，具体实施期间需做好过滤除菌有效管理方面工作：一是，过滤除菌处理生产工艺和有效验证。通常是以培养基的模拟灌装的试验操作和除菌过滤处理系统验证，还有药液的微生物把控、包装材料灭菌和验证操作等。依照着PDA 的技术操作报告当中关于液体的除菌过滤层面标准，详细操作流程即为：实施过滤装置选型、确定验证实施方案、微生物的活力测试、测定产品完整性、确定各项参数、模拟过滤工艺、测定兼容性、细菌的截留实验操作、分析析出物、验证文件出具；二是，无菌化生产环境和有效验证。该环节以HVAC 系统动态化监测，定期清洁处理空气的过滤净化专项系统过滤装置及做好消毒更换处理等；三是，明确制定和严格执行无菌化操作技术，大致包含着人员操作基本规程及要求、工序操作具体时限、内部包材消毒处理过后处于百级净化处理区域存储时间有效把控、注射用水实际最长的储存时限、洁净空气各项保障措施；四是，大力开展员工专业化培训，笃实员工们质量意识，针对生产期间所产生会对产品质量产生不利影响情况，将有效改进措施妥善制定出来，并予以逐步完善化，最后将有效验证工作顺利完成。

四、结语

从总体上来说，注射剂过滤除菌所潜在风险集中表现在注射剂的过滤除菌处理工艺方面无菌保证困难性、注射剂的无菌检查局限性这两个层面，只有妥善落实好过滤除菌有效管理各项工作，才可更好地把控注射剂过滤除菌期间各项风险，确保此项工作顺利高效地完成。