液体反应性监测指标和方法的研究进展

罗玉军 曾 真

围手术期的液体管理目标为维持患者循环稳定，保证组织灌注良好。有效的液体管理是救治危重症患者的关键。以往，麻醉科医师通过对患者进行体格检查和监测其心率、血压等生理指标判断是否给予补液治疗，但有潜在心血管疾病和行重大手术的患者上述指标往往采集不完善。液体反应性定义为静脉输液后增加心脏的心输出量(cardiac output, CO)，容量静态监测使用了压力指标和容积指标来反映心脏前负荷，而容量动态监测则主要反映心脏的CO与前负荷的正相关性，以进一步指导患者的液体治疗。

1 容量静态监测的发展

早期临床上使用静态指标进行容量监测。其中，中心静脉压(central venous pressure，CVP)、肺动脉楔压(pulmonary arterial wedge pressure，PAWP)以压力形式分别反映右心房和左心房的心脏前负荷，左心舒张末期面积(left ventricular end-diastolic area，LVEDA)和全心舒张末期容积(global end-diastolic volume，GEDV)则以容积形式反映心脏前负荷，而下腔静脉直径(inferior vena cava diameter，dIVC)以长度形式间接反映右心房前负荷。

依据生理学理论基础，在排除心脏器质性疾病(如二尖瓣、三尖瓣狭窄等)的情况下，前负荷低意味着容量不足，补液能够增加前负荷，提高CO，改善循环状态，这也是液体反应性的原理。CVP作为经典的压力指标，常被用于指导患者液体管理，但Marik等[1]的meta分析中，液体反应性阳性患者的CVP为(8.7±2.32) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，与阴性患者的(9.7±2.2) mmHg的差异无统计学意义(P=0.3)，表明CVP与液体反应性相关性欠佳。一方面，右心室向心性肥厚、高PEEP、腹腔间隔室综合征、心脏瓣膜返流性疾病、室间隔缺损等因素，均会导致CVP不能准确反映右心室充盈压；另一方面，由于存在个体差异性，不同个体、个体不同状态下Frank-Staring曲线的形状、拐点均可发生变化，同样的前负荷可能对应不同的心功能状态。

在其他前负荷指标与液体反应性相关性的研究中，前负荷指标并不能准确预测患者的液体反应性。Osman等[2]的研究结果显示，液体反应性阳性患者的基础PAWP显著低于液体反应性阴性患者，但两组间PAWP值范围有较多的重叠部分，PAWP预测液体反应性的AUC的ROC(AUROC)为0.63，故PAWP无法准确预测液体反应性。超声测得呼气相下腔静脉汇入右心房开口处前的宽度即dIVC，已有研究[3]证实，dIVC与CVP具有相关性。Vignon等[4]持续观察了540例重症患者后发现，液体反应性阳性患者与液体反应性阴性患者的dIVC分布曲线重叠范围较大，故无法依据dIVC判断患者的液体反应性。

相比之下，容积负荷指标能更直接地反映心肌长度的变化，且不受心室顺应性和胸腹腔内压变化的影响。从生理学角度来看，GEDV与CO相关，可评估心脏前负荷，但其与液体反应性是否相关尚存争议。Endo等[5]测定了脓毒血症患者机械通气时的GEDV和液体反应性，结果显示,GEDV与液体反应性无相关性。Feissel等[6]的研究结果表明，扩容治疗后的LVEDA指数与心脏指数的变化无相关性。

根据Frank-Starling曲线，前负荷低提示心功能可能处于上升阶段，前负荷高提示心功能可能处于平台阶段，据此可预测输液能否显著提高CO预测液体反应性的能力。不同个体Frank-Starling曲线的形态不同，其他因素如输液、血管活性药物等也会通过改变心室顺应性使个体曲线发生变化。因此，仅依靠静态前负荷数值，难以辨别患者心功能处于Frank-Starling曲线上升阶段或平台阶段，难以预测患者的液体反应性。

2 容量动态监测的生理学基础

2016年更新的拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign，SSC)的严重脓毒症与感染性休克治疗指南推荐采用容量动态监测来指导容量复苏[7]。动态监测容量状态，不是单纯监测前负荷，而是预测前负荷改变后CO的变化。根据生理学基础，液体反应性代表了两个心室均处于Frank-Starling曲线的上升支，能够随前负荷的增加而提高CO。

预测液体反应性的经典方法是容量负荷法，即在输注一定量液体后，心脏增加CO的能力增强，最常见的标准是10～15 min输注500 mL晶体液后，每搏输出量(stroke volume, SV)增加10%～15%，SV增加<10%为液体反应性阴性，此时输液不能明显增加CO，易导致容量过负荷。

液体反应性阴性的患者心功能储备较差，而应用容量负荷法预测液体反应性的患者需输注一定量液体，可能导致患者容量过负荷，尤其对于需要进行多次测试的患者，故无需输入液体的动态测试方法受到了临床医师和患者的青睐。1990年，心血管与呼吸生理学专家描述的心肺相互作用现象得到了验证，心脏SV在吸气与呼气过程中呈现出一定的变化规律，在机械通气时尤为明显。机械通气可诱发两个心室负荷状态的周期性变化，正压通气时，由于胸内压的增高导致静脉回心血量减少，右心室的前负荷随之减少，而跨肺压增高又使右心室的后负荷增加(肺内压高于肺静脉压)，故吸气相时右心SV减少，在吸气末减至最小。经2～4个心搏周期后，吸气相时右心SV减少导致左心充盈减少，从而引起呼气相时左心SV减少，并在呼气末减至最小。根据以上生理学原理，推测在机械通气时，若两个心室的心功能都处于Frank-Starling曲线的上升支，则左心SV会随呼吸周期产生波动。可反映SV随呼吸波动的指标有脉压变异度(pulse pressure variation, PPV)、收缩压变异度(systolic pressure variation, SPV)、每搏量变异度(stroke volume variation, SVV)、灌注变异指数(pleth variability index, PVI)等，大量研究结果均表明上述指标能够准确预测液体反应性。

SVV、SPV、PPV、PVI 4个动态指标均衍生于心肺相互作用现象，机械通气因素、肺功能因素、影响心脏和血管功能的各项因素均会干扰上述指标的准确性，故这些动态指标在应用时应具备以下条件：容量控制通气且潮气量≥8 mL/kg,无明显心律失常，正常肺顺应性，非开胸状态，腹内压正常，心率/呼吸频率<3.6，右心功能正常[8]。

此外，一些改变前负荷的试验也可用于预测液体反应性，即功能性血流动力学试验(functional hemodynamic tests, FHT)，如被动抬腿试验(passive leg raising, PLR)、呼气末阻塞试验(end-expiratory occlusion test, EEOT)、小剂量容量负荷试验(mini-fluid challenge, MFC)、潮气量挑战试验(tidal volume challenge, TVC)等，结合血流动力学参数(SV、SV指数、CO、CO指数、PPV、SVV等)的变化能准确预测液体反应性，这也突破了心肺相互作用指标的局限性。

3 容量监测动态指标

3.1 SVV 机械通气时，胸腔内压力呈周期性变化，由于心肺相互作用，左心室SV随呼吸周期变化，SVV越大的患者越可能存在液体反应性，故SVV可作为反映液体反应性的指标。其计算公式为SVV=(SVmax-SVmin)/[(SVmax+SVmin)/2]。目前，临床上测量SVV的常用方法有FloTrac/Vigileo系统或LIDCO系统辅助的动脉脉搏波形分析法、脉搏轮廓分析连续CO监测(PICCO)辅助的肺热稀释测定法，以及通过心脏超声连续测量一定时间内的SVV。其中，动脉脉搏波形分析法因创伤小、操作相对简便，应用更加广泛。SVV预测液体反应性的准确度已被较多研究证实。Zhang等[9]对手术室或ICU中患者SVV诊断液体反应性进行的meta分析结果显示，SVV的诊断比值比为18.4，AUROC为0.84，灵敏度为0.81，特异度为0.80，阈值为10%左右。近年的一篇关于SVV在患儿中应用的meta分析[10]结果显示，SVV的诊断价值尚可，汇总AUROC达0.81，但各研究间SVV的诊断阈值和AUROC差别较大，仍需进一步研究。通过心脏超声测量SVV亦被证实可预测液体反应性，但测量SV需掌握经胸或经食管心脏五腔心切面技术、掌握心脏多普勒的原理和使用方法，技术要求较高，故难以在临床普及[11]。

3.2 PPV PPV是指一个呼吸周期中脉压的变化，脉压与左心室SV呈正相关，与动脉顺应性呈负相关，而动脉顺应性不随呼吸周期变化，故PPV可以反映SV随呼吸周期的变化。大多血流动力学监测仪可获得PPV的相关参数，其中部分监测仪能自动计算PPV。PPV的测量限定于无自主呼吸、大潮气量的机械通气患者，如患者有自主呼吸，即使在辅助控制通气时，也会发生胸腔内压变化，从而影响SV随正压通气的周期性改变。此外，Monnet等[12]的研究结果显示，若患者呼吸系统顺应性<30 mL/cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，PPV预测液体反应性的准确性显著降低。近期一篇针对ICU患者的meta分析[13]发现，PPV是潮气量>8 mL/kg的容量控制通气患者液体反应性的准确预测指标，PPV的诊断灵敏度为0.88(95%CI为0.81～0.92)，诊断特异度为0.89(95%CI为0.84～0.92)，AUROC达到0.94(95%CI为0.91～0.95)，各研究中PPV的阈值为10%～13%。

3.3 SPV 在动脉脉搏波形中，动脉收缩压随机械通气而波动，在吸气相上升，呼气相下降，SPV是一个呼吸周期内动脉收缩压最高值与最低值的差值。以机械通气呼气末暂停通气时的收缩压为基线收缩压，一个呼吸周期内动脉收缩压最高值与基线之差和基线与最低值之差分别定义为Dup和Ddown，Dup与Ddown之和即SPV[14]。Bubenek等[15]对冠状动脉旁路移植术后患者进行研究的结果显示，SPV>12 mmHg的阳性预测值为92.85%，阴性预测值为90.90%；Ddown>5 mmHg阳性预测值为96.42%，阴性预测值为95.45%，均能准确预测液体反应性。SPV测量的优点是所用设备较经济，可在大多数医院的急诊部和ICU中进行。

3.4 PVI 经皮动脉血氧饱和度(SpO2)是常规的术中无创监测项目，通过SpO2体积描记曲线计算灌注指数(pleth index, PI)，随机械通气呼吸周期的变化，衍生出脉搏PVI，监护仪上能动态显示PVI。已有研究对PVI预测液体反应性的准确度进行评估。Chu等[16]的综述显示，PVI预测手术室或ICU中机械通气患者液体反应性汇总的AUROC为0.88，灵敏度为0.73，特异度为0.82，PVI的阈值为8%～20%，上述结果可能受到手术类型和患者合并心血管疾病的影响。PVI预测液体反应性的准确度受组织灌注程度的影响。Broch等[17]研究结果显示，PVI只能准确预测高灌注水平(PI>4%)患者的液体反应性，故在使用PVI预测液体反应性时需关注影响组织灌注的因素(如外周血管病、严重心力衰竭、血管活性药物的使用和检测部位的损失)。

3.5 dIVC变异度(ΔIVC) 床旁超声已在临床普及应用，可通过直观ΔIVC变化来预测液体反应性。ΔIVC随胸腔内压的变化而变化，而呼吸运动可使胸腔内压产生周期性变化，从而使ΔIVC随呼吸运动产生周期性变化，当患者有效循环血容量减少时，下腔静脉充盈度下降，ΔIVC随呼吸运动的变化幅度增加。因此，下腔静脉内径及其随呼吸运动的变异率可作为患者容量状态的参考信息，用于评估液体反应性。可在肋下切面应用超声测定ΔIVC，并使用M模式测量ΔIVC的变化。ΔIVC预测液体反应性的阈值因研究而异，通常认为机械通气患者的ΔIVC阈值为12%～18%，自主呼吸患者为50%[18-20]。

一项针对ΔIVC的meta分析[21]涵盖了17项研究，共纳入533例患者，汇总AUROC为0.79，灵敏度为0.63，特异性度0.73。ΔIVC可预测液体反应性，但其预测准确性较低。对于有自主呼吸的患者，能否通过ΔIVC预测其液体反应性尚存争议。高PEEP、小潮气量通气、自主呼吸活动、产生内源性PEEP的哮喘和(或)COPD急性加重、慢性右心室功能不全、心包填塞、腹腔高压，以及其他阻碍血液通过IVC的疾病都会导致ΔIVC预测液体反应性的准确性降低[21]。对于大潮气量且无自主呼吸活动的机械通气患者，ΔIVC是预测液体反应性的有力工具。

4 FHT

4.1 PLR 研究[22]结果表明，PLR引起的可逆性静脉血回流增加前负荷，能可靠地预测液体反应性；该方法能够用于SVV或PPV不能使用时，如自主呼吸、低潮气量机械通气或低肺顺应性，且具有可逆性、可重复性、操作简单和无需额外增加容量等优点。操作方法：患者取45°的半卧位，记录SV或CO的基线测量值后，降低床头使患者上半身呈平卧位，双腿抬高至45°，持续2 min。考虑手动刺激可能增高交感神经紧张性，导致读数错误，故首选通过调节床来改变患者的体位。PLR的效应峰值出现在改变体位后30～90 s，应在这个时间段内测量SV或CO或其他替代参数(如主动脉血流或脉压)。上述研究结果显示，监测PLR引起的CO变化(ΔCO)的AUROC为0.95±0.01，灵敏度为0.85(95%CI为0.81～0.88)，特异度达0.91(95%CI为0.88～0.93)，ΔCO阈值为(10±2)%。另有研究[23]结果表明，俯卧位时可以Trendelenburg体位改变替代PLR来预测液体反应性。对于腹内压高的患者，应用PLR诊断液体反应性的准确性降低，易出现假阴性，其可能的原因是腹内高压压迫下腔静脉影响静脉血液回流，故PLR不适用于腹内压高的患者[24]。

4.2 EEOT EEOT通过在机械通气的呼气末阻断通气15 s，增加静脉回心血量，可通过观察CO的变化来预测液体反应性，CO增加幅度>5%为有液体反应性。上述结果在1项测试30 s EEOT预测液体反应性的研究[25]中被重新证实。与PLR一样，EEOT需要直接监测CO的实时变化。Jozwiak等[26]在15 s EEOT的基础上增加了15 s的吸气末阻塞(EIOT)，可减少CO的反向复苏，连续EEOT和EIOT引起的速度时间积分(VTI)变化绝对值增加时，其预测液体反应性的准确性与单独EEOT相当，诊断阈值为15%，更加符合超声心动图测量VTI的精确度。

4.3 MFC 预测液体反应性的金标准是在输液后监测CO的变化，但传统的剂量(500 mL)较大且重复测试有导致容量过负荷的风险。Muller等[27]开发了一种小剂量容量(100 mL胶体)负荷试验，通过监测左心室流出道VTI的增加来预测液体反应性。小剂量容量负荷试验诱发的ΔCO较小，监测技术必须十分精准，超声心动图并不是最合适的手段。脉冲轮廓分析可非常准确地测量CO，可能更为合适[28-29]。此外，有研究证实，引起显著血流动力学效应的最小容积是4 mL/kg[30]；容量冲击的持续时间亦很重要，持续时间越短，其预测液体反应性的准确度就越高[31]。

4.4 TVC TVC是一种基于PPV或SVV监测的预测液体反应性的新方法，可用于低潮气量通气患者，通过将潮气量从6 mL/kg临时增至8 mL/kg，持续1 min，增加患者前负荷的波动，监测这期间患者PPV或SVV的变化(ΔPPV或ΔSVV)，ΔPPV>3.5%预测液体反应性的准确性很高，AUROC为0.99(灵敏度为94%，特异度为100%)[32]。Myatra等[33]研究对20例患者进行了30次TVC和EEOT，记录了TVC前后PPV和SVV的变化(ΔPPV、ΔSVV)，ΔPPV和ΔSVV预测液体反应性的阈值分别为3.5%和2.5%，AUROC分别为0.99(95%CI为0.98～1.00，P<0.001)和0.97(95%CI为0.92～1.00，P<0.001)。Cannesson等[34]对行胸腹部手术患者进行的研究结果显示，PPV的灰区为9%～13%。对于使用正常潮气量但PPV处于灰区的患者，可通过暂时增加潮气量(由8 mL/kg增至12 mL/kg)2 min，同时监测ΔPPV来判断液体反应性，潮气量为12 mL/kg时,ΔPPV>17%可以准确预测液体反应性[35]。

5 结 论

与传统的静态前负荷参数相比，基于液体反应性的动态容量监测指标和功能性血流动力学试验能够更准确地指导围术期液体管理，但具有其各自的适用范围且受不同因素的干扰。动态指标适用于监测大部分术中行机械通气患者的液体反应性，功能性血流动力学试验适用于术前、术后或自主呼吸、心律失常患者。各动态指标和功能性血流动力学试验的临床应用价值尚待今后更多的研究探索。