血清性激素和胰岛素水平对子宫内膜异位症合并不孕症的预测价值

王新香，张朝红

(1.陕西省宝鸡市妇幼保健院生殖医学中心，陕西 宝鸡 721000；2.陕西省宝鸡市妇幼保健院妇科，陕西 宝鸡 721000)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMS)是指由于机体子宫内膜组织出现在子宫体以外的位置而导致的一种较常见的妇科疾病。在育龄女性中，EMS的发生率可高达约10%[1]。临床症状主要表现为性交痛、月经不调、下腹疼痛。而且，近年来，子宫内膜异位症合并不孕症的发病率也逐渐增加，该疾病严重影响了患者的日常生活和受孕需求[2]。虽然已有研究指出EMS属于良性病变，但其生物学行为与恶性肿瘤非常相似，并认为该疾病的发生与血管生成有着密切的关联[3]。关于EMS的发病机制，目前以Sampson的“种植学说”认可度最广，该学说认为子宫内膜碎片脱落后，可通过输卵管达到盆腔，并于邻近盆腹膜、卵巢种植，从而引起了EMS[4]。而且，临床研究表明，EMS患者的生殖内分泌长期处于紊乱状态，推测内分泌紊乱可能是引起生殖功能障碍的重要因素[5]。鉴于此，本研究在分析EMS合并不孕症患者内分泌激素水平变化的基础上，进一步筛选和初步确定可评估EMS合并不孕症的有效临床指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年7月至2019年7月我院收治的EMS患者400例，年龄为22～38岁，中位数为30岁。病例纳入标准：①符合中华医学会妇产科学分会规定《子宫内膜异位症的诊治指南》中相关标准[6]；②入组前为接受任何形式治疗；依从性好，知情同意本研究。排除标准：①合并高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等影响测定指标表达水平类疾病；合并妊娠、哺乳或认知功能障碍或精神类疾病的患者；②合并恶性肿瘤的患者。所有入组患者根据其是否合并不孕症分成单纯EMS组(215例)和合并不孕组(185例)，其中单纯EMS组满足如下条件：①EMS诊断明确，无不孕症；②排卵周期正常；③近6个月内无激素类药物的应用史；④入院前无EMS药物治疗史；合并不孕组满足条件：①EMS诊断明确；②性生活正常，无避孕措施，1年内无怀孕史，配偶性功能正常且精液正常；③近6个月内无激素类药物应用史；④入院前无EMS药物治疗史。研究在本院伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书后开展。两组患者年龄、EMS病程、体重指数(Body mass index，BMI)、临床表现等一般资料间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集：于患者月经第2天或第3天，分别采集受检者空腹静脉血4 ml，置入非抗凝管中，室温静置2 h，3000 r/min离心4 min，分离血清，置4～6 ℃冰箱保存，24 h内送检。

1.2.2 指标测定：采用化学免疫荧光法测定血清黄体生成素(Luteinizing hormone，LH)、泌乳素(Prolactin，PRL)、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)、雌二醇(Estradiol，E2)、睾酮(Testosterone，T)、胰岛素(Insulin，INS)水平，试剂盒由江苏菲亚生物科技有限公司提供，严格按照说明书完成各个环节的操作。

表1 两组患者一般资料比较

2 结 果

2.1 两组患者血清内分泌指标水平比较 见表2。与单纯EMS组相比，合并不孕组患者血清PRL、E2、T、INS水平明显升高(P<0.05)，但血清LH和FSH水平升高不明显，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 血清性激素及胰岛素对EMS合并不孕症的ROC曲线分析 见表3。ROC曲线下面积(Area under curve，AUC)，单独检测血清PRL、E2、T、INS的AUC分别为0.697、0.691、0.769、0.745，敏感性≥68.50%，特异度≥69.10%；四项联合评价的AUC为0.825，敏感度85.95%，特异度86.51%，均显著高于单独检测某一性激素指标或胰岛素。

表2 两组患者血清内分泌激素指标比较

表3 血清性激素及胰岛素EMS合并不孕症的评估价值分析

2.3 血清PRL、E2、T、INS联合评价EMS合并不孕症与临床诊断的一致性分析 以临床诊断为金标准，血清PRL、E2、T、INS联合评价EMS合并不孕症结果与临床诊断一致性为0.724，一致性较高，诊断EMS合并不孕症的灵敏度为85.95%，特异度为86.51%，准确率为86.25%，阳性预测值为84.57%，阴性预测值为87.74%。

3 讨 论

EMS虽然被认为是一种良性病变，但部分特性(如凋亡抑制性、侵袭种植性、复发性、血管生成活性等)与恶性肿瘤类似，发病机制与内分泌激素异常分泌密切相关[7]，内分泌激素的紊乱对女性输卵管、盆腔、卵巢功能均有不良影响[8-9]。本研究也证实，与单纯EMS患者相比，EMS合并不孕症患者的血清PRL、E2、T、INS水平明显上调，内分泌激素处于异常亢奋的状态。受下丘脑-垂体-卵巢轴调控的性激素紊乱往往导致卵泡发育异常和卵子成熟度障碍，严重影响女性的受孕力。

EMS被认为是一种雌激素依赖性疾病，E2是雌激素的一种，主要在卵巢颗粒细胞中，在芳香化酶的作用下，由雄激素转化生成。雌激素对子宫内膜发育有促进作用，能促进子宫内膜出现增生期的改变(如内膜血管、腺体等增生)，雌激素对子宫肌增生也有促进作用，能使平滑肌收缩频率、强度增加[10]。本研究发现，相比单纯EMS患者，EMS合并不孕症患者的血清性激素(T，E2和PRL)明显增高。雄激素(T)增加为雌激素(E2)的合成提供了更多的原料。同时，由于内膜间质细胞内芳香化酶表达量的增加和前列腺素酶的增加[11]，加强了由雄激素向雌激素的转化作用，从而导致雌激素的异常升高。异常升高的雄激素和雌激素继而影响卵泡的发育，使EMS患者的不孕发生率升高。此外，既往研究也发现，EMS患者大多伴有高泌乳素血症，推测与血清E2分泌增加有关，但具体机制尚不明确[12]。PRL由脑垂体分泌，其血清含量变化主要受机体刺激因子、下丘脑泌乳素抑制因子的调节[13]，具有促进乳腺发育的作用，通常情况下女性进入月经中期时PRL达峰值[14]。EMS合并不孕症患者血清中的PRL持续偏高，是导致子宫内膜异常增殖，引发不孕的另一重要因素。

胰岛素样生长因子(IGFs)是近年来细胞生物学研究的热点，是一种具有多种生物学功能的细胞生长因子，可参与细胞的增殖、分化和代谢过程等生理过程。子宫具有比较完整的IGFs系统，雌激素和孕激素对IGFs系统具有调控作用，在雌孕激素的调控下，IGFs以旁分泌和自分泌方式调节子宫内膜的周期性变化[15]。EMS患者的子宫内膜腺上皮的IGF异常高表达，在EMS的发生和发展中起到重要的作用[16]。IGFs通常包括IGF-1和IGF-2两种形态。现代一些学者发现INS与IGF-1和IGF-2具有相似的结构与功能，且具有相同的基因来源，能与彼此受体结合，故将其归为IGFs家族成员[17]。本研究结果显示，合并不孕症患者血清INS水平异常增高，与以往报道EMS患者体内IGF-1变化情况相一致，不仅印证了INS与IGF-1具有相似生物学活性，且表明EMS是一种生物学行为与恶性肿瘤非常相似的良性细胞增生，而IGFs系统在EMS的发生和发展过程中起着重要的调控作用。

值得一提的是，在检测EMS合并不孕症患者的内分泌激素变化的基础上，本研究对性激素和胰岛素在子宫内膜异位症合并不孕症诊断中的价值进行了探讨。采用ROC曲线分析，认为血清PRL、E2、T、INS均对EMS合并不孕的评价具有一定价值。而且，四项指标联合分析的诊断价值更高，初步筛选到了鉴定EMS合并不孕症的有效指标，为实现EMS有效的临床干预和治疗提供了依据。