培美曲塞-卡铂方案联合安维汀一线方案治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的临床价值

丁旭萍，王利民

(1.杭州市老年病医院 呼吸内科，浙江 杭州 310022；2.浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院 呼吸内科，浙江 杭州 310006)

肺癌作为肿瘤相关性死亡的首要疾病之一，严重威胁着人类的健康。据世界卫生组织估计，中国每年新增肺癌病例73.3万例，预计至2025年中国每年诊断肺癌的人数将超过100万例[1-2]。大多数患者一经诊断即为晚期，已失去手术机会，此时化疗的治疗价值显得较为重要。基于铂类基础的双药联合方案是晚期非鳞状细胞型非小细胞肺癌(non-squamous non-small cell lung cancer ，NS-NSCLC)的首选化疗方案[3]。近来，以血管内皮生长因子为靶点的治疗方案已成为肿瘤治疗的主流，其中，人源化单克隆抗体贝伐珠单抗(安维汀)已被美国食品药品监督管理局批准为治疗多种癌症的血管内皮生长因子拮抗剂。本文回顾性分析美曲塞-卡铂(pemetrexed-carboplatin，PC)联合安维汀(avastin)方案和单纯PC方案治疗晚期NS-NSCLC的有效性和耐受性。

1 资料和方法

1.1 病例收集 收集杭州市第一人民医院2014年1月—2016年12月接受PC方案加/不加avastin治疗的晚期NS-NSCLC患者。入选标准：①年龄≥18岁； ②局部晚期或转移的新诊断NS-NSCLC患者(根据AJCC/UICC第7版分期标准评级为IIIB-IV期，并通过组织学或细胞学检查确诊)；③东部肿瘤合作组织体能状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance status,ECOG PS)评分为0～2分；④一线方案为PC方案加/不加Avastin；⑤书面知情同意，依从性良好； ⑥完整的医疗记录。排除包括病理证实的小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)、混合SCLC或早期NSCLC病例。本研究经过医院伦理委员会同意。

1.2 治疗 所有患者接受至少2个周期(21天/周期)的培美曲塞(500 mg/m2)加卡铂双联化疗(卡铂， AUC=5)，联合安维汀治疗者同时接受安维汀(7.5 mg/kg)。化疗2个周期后评估效果。如果治疗有效，继续4～6个周期，然后进行维持治疗，直到疾病进展。

1.3 观察指标

1.3.1 临床数据 收集包括患者主诉、病史、体格检查、影像学检查和实验室检查等数据，直至患者出现疾病进展或死亡。采用磁共振成像检查评估脑转移患者的颅内反应。

1.3.2 疗效 主要疗效终点(progression-free survival，PFS)定义为治疗开始到肿瘤进展或死亡的时间，即无进展生存期。根据实体瘤反应评估标准(RECIST 1.1)进行疗效评价，包括完全反应(complete reaction,CR)、部分反应(partial reaction, PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和进展性疾病(progression of disease,PD)。客观反应率(objective response rate,ORR)为CR和PR相加人数除以总人数。

1.3.3 治疗耐受性 通过不良事件(AEs)的发生率测量治疗耐受性，不良事件的发生率根据美国国家癌症研究所的常见不良反应事件评价标准4.03版(CTCAE 4.03)进行评估，如高血压、胃肠道穿孔、动脉和静脉血栓栓塞事件、咯血和出血情况。

1.4 统计分析 应用SPSS 16.0处理数据。采用卡方检验或Fisher精确检验明确不同治疗组基线特征参数的统计学差异，采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验获得治疗组间PFS生存曲线并进行统计学检验。在调整混杂因素后，采用多重Cox回归法评估安维汀对总体人群和亚组患者PFS的影响。采用卡方检验对不同治疗组间ORR差异进行统计学检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床基线特征 本研究共收集197例晚期NS-NSCLC患者的临床资料。其中，接受单纯PC方案 105例(PC组)，接受PC+Avastin方案92例(PC+Avastin组)，2组患者年龄、性别、疾病分期、ECOG-PS和表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)驱动突变状况差异无统计学意义(P>0.05)，而脑转移情况、胸腔积液特征差异具有统计学意义(P<0.01)。

2.2 疗效 PC+Avastin组的PFS中位数(10.98月)长于PC组(6.96月)，差异有统计学意义(P=0.0001)，见图1。PC+ Avastin组的ORR(66.3%，61/92)高于PC组(19.05%，20/105)，差异有统计学意义(OR：7.89，95%CI：3.68～14.89，P<0.001)。不同化疗方案的脑转移患者中位PFS差异无统计学意义(P=0.23)，ORR差异有统计学意义(P=0.01)，见表1。不同化疗方案的胸腔积液患者的中位PFS差异无统计学意义(P=0.82)。

图1 晚期NS-NSCLC患者接受不同化疗方案后的无进展生存期(PFS)比较

表1 不同化疗方案的脑转移患者PFS中位数及ORR比较

2.3 不良事件 通过完整病例记录统计安维汀相关严重不良事件，化疗期间没有观察到患者出现三级不良事件或任何意外的不良事件。一级或二级不良事件如表2所示，PC+Avastin组报告一级鼻出血7例。

表2 化疗期间 I/II级不良事件发生情况(例)

3 讨论

以培美曲塞联合铂类(顺铂/卡铂)为基础的双药化疗方案，是目前公认的局部晚期或转移性NS-NSCLC一线治疗方案[3-4]。而安维汀(贝伐珠单抗)作为目前唯一被批准用于晚期NS-NSCLC一线治疗的抗血管生成制剂，其通过降低血管对大分子的通透性，降低肿瘤间质组织压力，从而增强化疗药物的输送并改善化疗效果[5]。既往研究均证实联合贝伐珠单抗的化疗方案对晚期NS-NSCLC患者的ORR和PFS均有显著提高[6-10]。PointBreak研究是首次评估培美曲塞-卡铂+贝伐珠单抗和紫杉醇-卡铂+贝伐珠单抗在晚期NS-NSCLC中的疗效，并证明2组患者的PFS均有显著改善。Muniz等[11]对老年晚期NS-NSCLC患者采用PC联合安维汀的一线治疗方案中，6个月PFS为60%，而其研究的主要终点是70%，虽然未达主要研究终点，但认为该方案可行，毒副作用低且未降低受试者的生活质量。尽管ARIES(真实世界数据)在临床实践中将贝伐珠单抗的研究扩大到更广泛的人群，但亚洲人群被排除在外。贝伐单抗在中国NS-NSCLC人群疗效的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究，评价了贝伐珠单抗与紫杉醇铂类联合应用在一个高度选择的患者队列中的有效性，显示贝伐珠单抗在晚期NS-NSCLC患者的临床益处(PFS 9.2个月)。

然而，上述研究无法解决几个关键问题。首先，这些队列研究中使用的大多数化疗方案是紫杉醇联合铂类方案，需要进一步探讨培美曲塞联合铂类+贝伐珠单抗在晚期NS-NSCLC中的有效性。第二，这些研究没有包括脑转移患者，临床实践中25%～30%的NSCLC患者合并脑转移，且脑部也是一个常见的复发部位[11]。有必要探讨贝伐珠单抗治疗方案对NS-NSCLC脑转移患者的疗效。第三，需要建立一个包括维持治疗选择在内的最佳方案。第四，中国晚期NS-NSCLC合并并发症患者贝伐珠单抗的安全性有待进一步确定。因此，本研究采用培美曲塞联合铂类+贝伐单抗治疗晚期NS-NSCLC患者，以评估该方案的有效性和安全性。

本研究结果进一步支持了贝伐珠单抗对晚期NS-NSCLC患者的临床疗效。与单纯PC方案相比，PC+Avastin方案具有较长的中位PFS和显著较高的ORR，且PC+Avastin方案可延长脑转移患者的PFS，该结果与贝伐珠单抗抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微血管结构，增加血管通透性，减轻脑转移所致脑水肿的事实具有一定的相关性。此外，接受PC+Avastin治疗的患者因脑转移而获得持续的颅内缓解。同样，本研究结果表明PC+Avastin方案可以延长胸腔积液患者的PFS。

此前，AVAPERL(贝伐珠单抗、顺铂和培美曲塞一线治疗晚期NS-NSCLC后贝伐珠单抗维持治疗使用或不使用培美曲塞的随机III期临床试验)显示，NS-NSCLC患者术后使用含培美曲塞的贝伐珠单抗维持治疗组生存获益[12]。我们研究同样证明选择PC+Avastin患者的中位PFS更长。因此，维持治疗可能是NS-NSCLC患者生存的重要因素。此外，在本研究中，仅在7.5 mg/kg贝伐单抗剂量下观察到一级或二级不良反应。因此，我们从NS-NSCLC患者的临床实践中，得出PC+Avastin方案具有较长的PFS。当然，本研究因为属于回顾性、样本量小以及单中心研究，可能存在一定的局限性。尚需进一步开展相关方案的前瞻性队列研究，从而证明我们的结论。

综上所述，本研究为晚期NS-NSCLC患者的临床治疗提供了重要的临床经验。培美曲塞-铂类联合贝伐珠单抗的治疗方案具有良好的临床耐受，延长包括胸腔积液或脑转移NS-NSCLC患者的无进展生存期。