原发性干燥综合征合并间质性肺病血清标志物的最新进展

杨玉婷 杨爱兰 倪吉祥 徐彪

【摘 要】 原发性干燥综合征以淋巴细胞增殖、外分泌腺体受累为主，可出现多个脏器损伤。肺脏受累是原发性干燥综合征最常见的腺外并发症之一，且以间质性肺病最为多见。总结原发性干燥综合征继发间质性肺病患者血清标志物涎液化糖链抗原、转化生长因子-β1、血管生成素样蛋白-2、25羟维生素D3、白细胞介素-17、表面活性物质蛋白、基质金属蛋白酶等的变化情况，明确它们在原发性干燥综合征相关间质性肺病早期诊断及疾病进展中的作用，有望降低临床漏诊、误诊率，进而改善预后，提高患者生活质量。

【关键词】 原发性干燥综合征;间质性肺病;血清标志物;综述

干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，可导致外分泌腺体功能减退和全身多系统表现，包括原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome，pSS）和继发性干燥综合征（secondary Sjögren's syndrome，sSS）。其中pSS具有口干、眼干等典型特征，也可合并其他内臟器官损害，但未合并系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等其他结缔组织病（connective tissue disease，CTD）。间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）为pSS患者肺部受累的主要表现形式，是引起pSS死亡的重要原因之一[1]。由于筛查方法和患者的选择不同，导致各文献报告的ILD的发生率差异很大[2];但与非ILD患者相比，ILD患者的生活质量存在明显下降[3]。原发性干燥综合征相关间质性肺病（pSS-ILD）多表现为非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP），而淋巴细胞性间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）、普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）及其他类型相对少见[4]。越早对pSS-ILD进行干预，其治疗效果越好;但因临床大部分pSS患者不以肺部病变或呼吸症状为首发，即使已经合并ILD，在疾病早期也难以察觉，易被临床忽略。一项研究表明，合并ILD的患者与未合并ILD的患者相比，10年后死亡的风险增加了4倍[2]。肺活检作为诊断ILD的重要手段，因其有创，难以被患者接受，临床应用受限。此外，由于缺乏对诊断和治疗的共识，以及疾病本身存在异质性，且目前尚无兼具敏感性和特异性的用于pSS-ILD早期临床诊断的检测指标，pSS-ILD的管理面临挑战。因此，探索其相关的血清标志物对于当前pSS-ILD的临床诊断和治疗具有非常重要的意义。

1 pSS-ILD相关的血清标志物

1.1 涎液化糖链抗原（KL-6） KL-6是一种由Ⅱ型肺泡细胞、呼吸性细支气管上皮细胞及支气管腺浆液细胞分泌的黏蛋白样糖蛋白，最早于1988年由日本学者KOHNO等[5]在研究肺腺癌时发现并命名。血清KL-6水平的上升可提示肺泡Ⅱ型细胞损伤[6]，可见于多种肺部疾病患者。近年来，越来越多的研究表明，KL-6与ILD有很强的相关性，尤其在SS、类风湿关节炎、多发性肌炎/皮肌炎等CTD-ILD中表达明显升高。血清KL-6水平的上升在CTD-ILD的诊断中具有较高的特异性，是评估疾病活动度和严重程度的有效血清标志物[7]。KAMIYA等[8]研究发现，血清KL-6水平上升 > 800 UmL患者的死亡率高于血清KL-6水平低于此数值的患者（P = 0.02），提示高水平的KL-6与不良预后显著相关。另有研究表明，pSS-ILD组血清KL-6水平明显高于未合并ILD的pSS组，且pSS-ILD组治疗1年后，血清KL-6水平较治疗前下降[9]。目前，临床上评估pSS-ILD的治疗效果主要依靠胸部高分辨率CT（HRCT）、肺功能等检查，但考虑到部分重症患者无法配合完成，或因自身原因拒绝多次行肺部HRCT检查。而血清KL-6水平可辅助诊断pSS-ILD，并且可评估病情的活动性及监测治疗效果，因此，通过血清KL-6水平的检测来评价治疗效果是方便、无创、可行的。

1.2 转化生长因子-β1（TGF-β1） TGF-β1是一种作用于免疫系统各环节的负性免疫调节因子，为公认的重要致肺纤维化因子[10]。TGF-β1能刺激成纤维细胞大量合成胶原蛋白，特别是Ⅳ型胶原蛋白能减少肺间质细胞外基质（ECM）的降解，导致ECM调节失控，因此，抑制TGF-β1的生物活性可在一定程度上阻止肺纤维化的进展[11]。体外研究表明，TGF-β1水平下调，促使T、B淋巴细胞活化，导致致敏T细胞及多种自身抗体的产生，进而参与自身免疫性疾病的发生[12]。若敲除小鼠TGF-β1基因，并能在外周血中检测到抗ds-DNA抗体、抗ss-DNA抗体和其他抗核抗体等，且小鼠表现出类似于人SS的症状[13]。另外，TGF-β/Smad信号通路不仅能存在于pSS等风湿病中，也能诱导成纤维细胞增殖、分化为肌成纤维细胞，加速肺纤维化的发展。故TGF-β1在肺纤维化的发展及自身免疫疾病的发病中均起着重要作用。因此，监测血清TGF-β1水平的变化可能对pSS-ILD的诊断具有重要意义，但TGF-β1与pSS-ILD病情严重程度的相关性还有待于更进一步研究。

1.3 血管生成素样蛋白-2（Angptl2） Angptl2属于血管生成素样蛋白家族，具有血管生成和组织修复功能，但近期研究表明，过表达的Angptl2信号转导可介导慢性炎症和病理性不可逆组织重建[14]。近期首次有研究表明，pSS患者，尤其是pSS-ILD患者血清Angptl2水平显著升高，且血清Angptl2水平与预计值百分比（FVC%）、一氧化碳弥散量（DLCO）呈显著负相关，提示血清Angptl2可能在pSS-ILD的发病机制中起着特殊的作用[15]。但Angptl2在pSS-ILD患者中的具体作用机制尚不清楚，可能通过激活核转录因子-κB炎症信号通路，增加白细胞介素（IL）-1β和IL-6的表达，参与肺间质纤维化。因此，血清Angptl2不仅可能在pSS-ILD的发病机制中发挥独特的作用，也可能是pSS患者继发ILD的一种潜在生物标志物;为了验证上述推测，必须进行更全面、更详细的研究。

1.4 25羟维生素D3（25-OH-D3） 维生素D3是生物活性较高的维生素D之一，可在肝脏中羟基化为25-OH-D3，再在肾脏中转变成1，25-OH-D3，前者是其在体内的主要储存形式，后者是其重要的活性形式。25-OH-D3的功能除调节钙磷平衡和骨代谢外，近年来研究发现，多种自身免疫性疾病患者血清25-OH-D3呈现低水平[16]，提示25-OH-D3与自身免疫病的发生、发展相关。pSS患者长期应用糖皮质激素及出现肾脏损害时易发生25-OH-D3低水平。任云丽[17]研究发现，pSS-ILD患者血清25-OH-D3水平更低，且25-OH-D3水平与FVC%、DLCO呈正相关，提示患者血清中25-OH-D3水平降低与肺通气及弥散功能减退有关。此外，25-OH-D3能抑制TGF-β聚集[18]，而上文已提及TGF-β/Smad信号通路可存在于pSS疾病中，且TGF-β可导致肺间质病变形成。因此，25-OH-D3水平与pSS-LID患者的病情活动及肺功能明顯相关，在疾病病情评估中具有一定价值。

1.5 IL-17 辅助性T细胞17（Th17）是一种完全区别于CD4+ T细胞的T细胞亚群，在机体防御及自身免疫性疾病中至关重要，IL-17是其主要效应因子。有研究认为，外周血液中T细胞分化不均衡是pSS发病的重要原因之一[19]，在pSS等多种自身免疫性疾病中均可发现IL-17具有促炎作用[20]。SUMIDA等[21]发现，在pSS小鼠模型中，其唾液腺及血清内能够检测到Th17及IL-17，提示Th17在疾病早期就被活化诱导产生IL-17。GENG等[22]发现，在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，与对照组相比，Th17比例明显增加。此外，有研究发现，CTD-ILD患者外周血的Th17比例及IL-17含量明显升高[23]，说明Th17在病理类型为NSIP的CTD-ILD发病中的作用，而NSIP为pSS-ILD最常见的类型，由此推测，IL-17可以用于pSS-ILD的辅助诊断。

1.6 表面活性物质蛋白（SP） 肺SP是一种分布于肺泡液体分子层表层的复杂脂蛋白，主要由肺泡Ⅱ型上皮细胞产生和分泌。SP是其主要成分之一，包括SP-A、SP-B、SP-C及SP-D[24]。但SP-B和SP-C为疏水性蛋白，在血清中不易被检测到。SP-A和SP-D作为亲水性蛋白，在维持肺泡腔结构和功能，调节局部炎症、免疫防御等方面扮演着重要角色[25]。SP-A和SP-D作为ILD活动的生物标志物越来越受到重视，一项纳入104例CTD-ILD患者的研究显示，CTD-ILD组的SP-A、SP-D浓度显著高于CTD组及健康对照组，且SP-A与DLCO有关[26]，血清SP-A、SP-D水平检测在CTD-ILD的诊断、肺部病变范围及活动度的评估等方面有重要意义，比传统的HRCT、肺功能等检查更加简单易普及。因此，血清SP-A、SP-D水平可能是临床上诊断及评估CTD-ILD的潜在指标，但由于上述研究仅包含4例pSS-ILD患者，故SP-A、SP-D两者是否为pSS-ILD的潜在血清学指标还有待考究。

1.7 基质金属蛋白酶（MMPs） MMPs是一类能降解ECM、细胞因子以及细胞黏附分子的结构蛋白[27]。MMPs在生理情况下低表达，在受到炎症因子、氧化应激等刺激以及病理条件下，其表达水平明显升高。MMP-7是MMPs的一种，可在肺脏、涎腺等多种组织中表达，主要由成纤维细胞、黏膜上皮细胞和巨噬细胞等分泌。MMP-7可通过诱导IL-17水平的上调参与慢性炎症的发生[28]。既往实验研究证实，用博来霉素诱导缺乏MMP-7基因的小鼠，能够避免肺纤维化的发生[29]。孙婷婷等[30]研究首次证实，pSS组、pSS-ILD组（仅有肺损害）患者血清中MMP-7水平较健康对照组明显上调，且这种变化在pSS-ILD组中更为显著，表明MMP-7水平与pSS患者继发ILD密切相关;此外，上述研究还发现，pSS-ILD组患者血清MMP-7水平与用力肺活量（FVC）、DLCO等反映限制性通气功能障碍的关键指标呈负相关，由此推测，可以通过监测血清MMP-7水平评估pSS患者肺间质改变的严重程度。

1.8 其他血清学标记物 免疫球蛋白G（IgG）、肿瘤坏死因子（TNF）及抗Ro/SSA抗体等血清指标对pSS-ILD的早期诊断是否具有辅助作用，尚存争议。ZHANG等[31]研究发现，pSS-ILD组血清IgG水平明显高于pSS组，提示血清IgG水平的升高可能是pSS-ILD的潜在预测指标。ZHAO等[3]研究结果与之相符。但ROCA等[32-33]研究表明，各组IgG水平并无差异，说明上述指标与pSS-ILD的病情进展无关。对纤维化动物模型及肺间质纤维化患者进行研究，均可发现持续性、高表达的TNF-α贯穿整个病程[34-35]。另有研究表明，TNF-α过表达与pSS的发生、发展和疾病活动性密切相关[36]。黄菁梅等[37]研究发现，pSS-ILD组TNF-α水平明显高于单纯pSS组，表明pSS-ILD组患者体内炎症反应更重，大量炎症因子长期浸润肺部，促进成纤维细胞增生以及ECM的合成，进而导致肺纤维化的发生、发展。SUN等[38]研究结果与上述一致，但MOUTSOPOULOS等[39]持相反观点。陈美良等[40]研究发现，虽然单纯pSS组的TNF-α水平显著高于健康对照组（P < 0.05），但是各疾病活动组的TNF-α水平差异无统计学意义（P > 0.05），表明TNF-α在pSS的发展中有一定作用，但非关键作用，此结论与MOUTSOPOULOS等[39]一致。部分学者认为，抗Ro/SSA抗体与pSS疾病活动度有一定的相关性，且抗Ro/SSA抗体阳性率高的患者更容易继发严重的ILD[25，41]。但也有学者认为，抗Ro/SSA抗体在pSS是否合并ILD，或处于稳定和进展期的患者之间并无差异[31-32]。

2 小 結

综上所述，pSS患者易继发ILD，而ILD是pSS患者死亡的原因之一;但因pSS-ILD起病隐匿，早期症状及体征不明显，仅少数以呼吸道症状为首发，临床上极易漏诊、误诊。因肺组织活检有创，其临床应用受到限制，相关血清标志物的研究可以为pSS-ILD的早诊断提供帮助。血清KL-6、TGF-β1、Angptl2、IL-17、SP-A、SP-D、MMP-7等血清标志物水平的升高与pSS继发ILD有一定的相关性，可以用于辅助诊断pSS-ILD，进而改善pSS-ILD患者的生活质量及预后。但上述血清标志物在疾病发生、发展中的特异性、敏感性还有待于多中心、大样本的临床试验进行深入研究。IgG、TNF及抗Ro/SSA抗体等血清指标在pSS-ILD中的作用仍有争议，有待进一步研究。

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收稿日期：2021-08-10;修回日期：2021-09-18