左甲状腺素钠片对妊娠期亚临床甲状腺功能减退者妊娠结局影响

周慧民 仲伟国 汪平 许厚钦 龚波 李志奇 周慧

摘 要 目的：探究左甲状腺素钠片对于妊娠期亚临床甲状腺功能减退患者妊娠结局的影响。方法： 随机选取140名妊娠期妇女分为2组（n=70）；研究组为妊娠期亚临床甲状腺功能减退症并给予左甲状腺素钠片治疗的患者；对照组为健康孕妇，比较两组妊娠结局。结果：两组生产方式（顺产、产钳产、剖宫产）、妊娠结局（早产、贫血、产后出血、胎膜早破、胎儿窘迫）、新生儿低体质量、TSH水平、Apgar评分差异均无统计学意义（P>0.05）。研究组促甲状腺激素（TSH）水平在孕早期、孕中期、孕晚期呈下降趋势。结论：左甲状腺素钠片治疗可降低孕晚期甲状腺功能相关激素水平，改善妊娠结局，妊娠期全程服用安全，不良反应较少。

关键词 左甲状腺素钠片 妊娠期 亚临床甲状腺功能减退 妊娠结局

中图分类号：R977.14； R714.256 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）23-0046-03

Effect of levothyroxine sodium tablets on pregnancy outcome of subclinical hypothyroidism during pregnancy

ZHOU Huimin1， ZHONG Weiguo2， WANG Ping2， XU Houqin1， GONH Bo3， LI Zhiqi4， ZHOU Hui1（1. Department of Pharmacy； 2. Department of Obstetrics； 3. Department of Laboratory； 4. Department of Pediatrics， Maternal and Child Health Hospital of Changning District， Shanghai 200050， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the influence of levothyroxine sodium tablets on pregnancy outcome in patients with subclinical hypothyroidism during pregnancy. Methods： Total 140 cases of pregnant women were randomly selected and divided into a study group （diagnosed as subclinical hypothyroidism during pregnancy and treated with levothyroxine sodium tablets） and a control group （healthy pregnant women） with 70 cases each. The pregnancy outcome was compared between the two groups. Results： There were no statistical differences between the two groups in delivery mode （normal labor， forceps delivery and cesarean section）， pregnancy outcome （premature delivery， anemia， postpartum hemorrhage， premature rupture of membranes and fetal distress）， neonatal low weight， thyroid stimulating hormone （TSH） levels and Apgar scores （P>0.05）. TSH levels in the study group showed a decreasing trend in early， middle and late pregnancy. Conclusion： Levothyroxine sodium tablets treatment can reduce the levels of thyroid function-related hormones in the third trimester and improve pregnancy outcome and is safe for oral use throughout pregnancy and has fewer adverse reactions.

KEY WORDS levothyroxine sodium tablets； gestation period； subclinical hypothyroidism； pregnancy outcome

人體易受多种因素影响，使甲状腺激素合成受阻，分泌不足而含量减少，最终引发甲状腺功能减退[1]。妊娠期女性是亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减， subclinical hypothyroidism，SCH）的易患人群之一，其对甲状腺激素的需求逐渐提升，这使其甲状腺处于兴奋状态。若孕妇机体无法适应这种变化，就容易会发生妊娠期SCH[2]，其每年的发生率为2.2%～5.6%[3]。Casey等[4]的研究表明，患有SCH的孕妇发生胎盘早剥危险率是正常孕妇的3倍，早产危险率是正常孕妇的2倍。SCH已经成为妊娠期女性常见的疾病之一，并影响着孕妇和新生儿的健康[5]。依据中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）》[6]，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）>妊娠期特异性参考值范围上限（或4.0 mU/L），无论甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是否阳性，均推荐使用左甲状腺素治疗。目前左甲状腺素钠片是临床治疗妊娠期SCH的常用药物，美国食品药品管理局（FDA）依据妊娠分级将左甲状腺素分类为A级（非常安全），每日晨起空腹给药1次即可[2]。本研究旨在与正常孕妇比较，左甲状腺素钠片治疗妊娠期SCH患者对其妊娠结局影响，同时监护研究组用药的不良反应。

1.1 病例资料和分组

随机选取2018年11月—2019年12月在上海市长宁区妇幼保健院产科建立孕妇联系册的孕妇140例，分为对照组和研究组各70例。研究组为确诊为亚临床甲状腺功能减退并使用左甲状腺素钠片治疗的妊娠期女性，平均年龄（30.06±4.45）岁；对照组为不需治疗的健康孕妇，平均年龄（31.01±3.67）岁。本研究经院伦理委员会批准同意。

1.2 纳入标准

妊娠7周以上；无遗传疾病个人史、家族史；无甲状腺疾病史及其他临床严重疾病的既往史；早期产检为单胎；自然妊娠者；初次筛查结果异常者需经再次复查确诊，选取符合妊娠期SCH（指妊娠妇女血清TSH水平高于妊娠期特异的参考范围上限（或4.0 mU/L）条件者，而FT4水平在妊娠期特异的参考范围内（即正常水平）。

1.3 排除标准

双胎及多胎妊娠；孕前甲状腺功能异常或已经确诊为甲状腺功能减退患者；孕前患有高血压、糖尿病、心脏病等合并症者；体外受精妊娠者。

1.4 研究方法

1）研究组治疗方案 采用左甲状腺素钠片（优甲乐，Merck KGaA公司，进口药品注册证号H20140052，规格为50 μg/片）。依据中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）》进行治疗。

2）甲状腺功能相关激素比较 比较两组TSH、FT4（游离甲状腺素）在孕早期（孕9±1周）、孕中期（孕17±1周）、孕晚期（孕32±1周）水平。

3）妊娠结局指标 观察流产、死胎、早产（<37周）、贫血、产后出血、胎膜早破、胎儿窘迫等发生情况。

4）新生儿情况 称重新生儿低体质量、测定TSH水平、进行Apgar评分。

5）用药不良反应监护 临床药师全程监护用药期间是否发生心动过速、心悸、心律不齐、心绞痛、头痛等不良反应。

6）实验数据来源 清晨空腹抽取静脉血，采用化学发光法由本院检验科检测甲状腺功能指标（血清TSH、FT4、TPOAb）；采用纸片法检测新生儿出生后7 d内足底血（数据资料来源于上海市儿童医院）。

1.5 统计学分析

2.1 早产和足月产

研究组早产例数为1例占1.43%，足月产例数为69例占98.57%；对照组早产例数为3例占4.29%，足月产例数为67例占95.71%。两组中均未出现过期产。

2.2 生产方式

两组生产方式顺产、产钳产、剖宫产，差异无统计学意义（P>0.05，表1）。

2.3 妊娠结局

两组妊娠结局早产、贫血、产后出血、胎膜早破、胎儿窘迫比较，差异无统计学意义（P>0.05，表2）。表明妊娠期SCH孕妇口服左甲状腺素钠片有效，能减少早产和贫血的发生率及改善其妊娠结局。

2.4 TSH水平、Apgar評分

两组新生儿低体质量、TSH水平、Apgar评分比较，差异无统计学意义（P>0.05，表3）；两组新生儿TSH水平均在正常范围内。表明SCH孕妇口服左甲状腺素钠片可改善甲状腺功能，有利于胎儿的健康发育。

2.5 TSH、FT4水平

研究组甲状腺功能相关激素TSH水平在孕早期、孕中期、孕晚期呈下降趋势，FT4则在正常范围内（图1）。SCH临床发病机制多与甲状腺激素合成与分泌减少或生理效应不足导致的全身代谢减低综合征有关，表现为患者TSH水平升高，FT4在正常范围内。而对照组为健康人群，妊娠早期胎盘分泌人绒毛膜促性激素增加与TSH相似，具有刺激甲状腺的作用。增多的甲状腺抑制TSH分泌，使血清TSH水平减低。随着孕期进展，多数孕妇TSH可逐渐下降，但也有部分孕妇血清TSH水平略有上升趋势。本次研究对照组TSH虽有波动但均在正常范围内。SCH患者FT4水平和健康人群没有差别，与中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）》[6]相同均在正常范围内。表明妊娠期SCH患者口服左甲状腺素钠片能改善甲状腺功能和增强甲状腺细胞的分泌功能[7]，从而使其孕晚期甲状腺素水平接近正常孕妇。

2.6 不良反应

患者服用左甲状腺素钠片25 μg qd后，研究组中观察到有2例药物不良反应：1例出现偏头痛，临床药师建议停药后头痛症状改善，一周后患者继续服药未再发生偏头痛症状；另1例患者出现心慌，临床药师建议临床医生调整剂量为12.5 μg qd后心慌症状改善。表明口服左甲状腺素钠片安全、不良反应较少。

母体和胎儿在妊娠期对于甲状腺激素的需求增加，健康孕妇可以通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节来促进内源性甲状腺激素的产生和分泌。在妊娠4～6周母体甲状腺激素需求开始增加，并在之后逐渐提高，直至妊娠20周达到稳定状态，并持续至分娩[8]。所以，为了维持妊娠期间甲状腺功能正常，须定期检测甲状腺功能水平，一旦发生异常应及时给予治疗。而妊娠期SCH治疗与妊娠期临床甲减相同，可以根据TSH水平升高程度，给予不同的起始治疗。

在孙亚琴[9]研究中应用左甲状腺素钠片治疗的妊娠期SCH患者剖宫产率要显著低于确诊为妊娠期SCH但不予以正规治疗的患者。这与本研究结果不同，但是两组研究都说明药物治疗是有效的，原因可能是由于对照组设置不同。

本研究结果显示两组在妊娠结局早产、贫血、产后出血、胎膜早破、胎儿窘迫方面的差异无统计学意义，与刘文静等[10]的研究相似。妊娠贫血与SCH可能有相关性，SCH患者在妊娠期易并发贫血，导致血红蛋白含氧量和摄氧量下降，同时甲状腺激素缺乏会减少胃酸的分泌，影响铁的吸收，导致妊娠期SCH孕妇贫血[10]。

Apgar评分是评价新生儿出生后一般情况的一种快速方法，主要反映宫内情况和复苏效果。本次研究两组新生儿Apgar评分差异无统计学意义，与赵芳敏等[11]研究相似。且新生儿TSH水平均在正常范围内，这与蔡佳等[12]的研究不同，他们的研究中顺产分娩新生儿的脐带血TSH水平（12.3 μU/mL）高于正常值，原因可能是采血方法不同所致。本研究采用的是新生儿出生后7 d内的足底血，而他们采用的是新生儿断脐0.5 h内的脐带血。

参考文献

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[6] 《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2版）编撰委员会， 中华医学会内分泌学分会， 中华医学会围产学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）[J]. 中华内分泌代谢杂志， 2019， 35（8）： 636-665.

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[10] 刘文静， 吕焱. 左旋甲状腺素片治疗对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退孕妇妊娠结局的影响[J]. 中国妇幼保健， 2016， 31（17）： 3506-3508.

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[12] 蔡佳，張曼. 妊娠合并亚甲减孕妇分娩方式对新生儿甲状腺素的影响[J]. 标记免疫分析与临床， 2019， 26（5）： 734-736.