神经反馈训练改善轻度认知障碍脑功能状态研究 ①

李 昕 苏 芮 史春燕 张 洁 李向东 丁欣悦

(*燕山大学电气工程学院生物医学工程研究所 秦皇岛 066004)(**河北省测试计量技术及仪器重点实验室 秦皇岛 066004)(***秦皇岛市惠斯安普医学系统股份有限公司 秦皇岛 066000)

0 引 言

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和痴呆症之间的一种状态，具有明显记忆力损害的遗忘性。MCI被认为是阿尔兹海默症(Alzheimer disease，AD)的先兆[1-2]。MCI病程发展缓慢，常被患者忽视，错过接受调控最佳时机，最终导致AD[3-4]。如果能够对MCI患者进行早期认知干预，将有效预防AD发生[5]。

MCI干预方法主要有药物治疗、认知训练和有氧运动等。其中认知训练主要针对患者的记忆、语言、注意力和执行能力进行指导性训练，可以改善患者认知功能，延缓疾病的发展[6-7]。

神经反馈(neurofeedback, NFB)训练是一种有效的认知训练方法，它将神经生理信号转换为容易被人们理解的形式，如声音、动画等。受试者通过训练能够增强或抑制某一频段脑电(electroencephalogram， EEG)信号[8-9]，进而提升记忆力、识别力[10]，达到改善认知的目的。Kober等人[11]通过实验发现，约70%的中风患者在神经反馈训练之后，语言方面的长期及短期记忆力有明显提升，效果优于传统认知训练。

认知能力下降与脑电活动减慢有关，脑电信号可作为客观反映认知功能的可靠指标[12]。AD患者脑电信号异常程度与认知功能减退程度相并行[13]。魏玲等人[14]对比正常人与MCI患者认知任务下的脑电熵，结果表明MCI患者认知过程中的脑电活动存在异常，其样本熵低于正常人。脑电信号相干性反映成对信号在某一频率范围上波动形式的一致程度, 能够间接反映相应位点大脑皮质之间的联络程度，可作为评估MCI患者脑认知功能的一项参数特征。Ieracitano等人[15]发现，与MCI患者相比，AD患者的theta、alpha和beta频带的脑电信号相干性降低。蒋正言[16]发现阿尔兹海默病患者与正常人群脑电图在左右前额叶间、中心间、顶间、颞间的相干系数有明显的差异。

本文针对NFB训练改善MCI患者脑功能状态展开研究，并结合复杂度、近似熵，提出一种改进模糊熵算法分析脑电非线性特征，观察脑电复杂性变化。同时进行受试者大脑半球间不同频带下的相干性分析，观察训练前后不同脑区的脑功能连接性改变情况，验证NFB训练对MCI患者的干预效果。

1 数据及方法

1.1 研究对象及实验设计

数据采自河北医科大学第一医院及河北省人民医院轻度认知功能障碍相关研究组，被试者资料如表1所示，所有被试者均被认知功能障碍早期筛查系统临床确诊为MCI。受试者身体健康，右手利，无器质性神经系统疾病，无脑部损伤史，视力或矫视力正常，均遵从自愿参与原则，实验方案通过医院道德伦理委员会批准。经统计学比较，组间差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 被试者一般资料

NFB训练通过记忆力障碍训练系统(Alzheimer’s disease training system, ADTS)意念力游戏设备完成。训练基于脑电信号反馈，通过意念力游戏引导脑电波活动，完成大脑活跃度训练。在NFB训练中，实时脑电处理过程如图1所示。

在训练过程中，屏幕上随机出现不同的障碍物，被试者需要不断调整集中注意和深度放松两种状态，从而控制推动和升起物体，达到改善脑功能状态的目的。训练分成两个周期，每个周期5 d。实验采集被试者两个周期NFB训练前、后的脑电数据，共采集两次，分别为第1个训练周期前，第2个训练周期后。单个周期内的训练过程如图2所示。

图1 NFB训练示意图

图2 训练过程示意图

脑电信号采集采用NT9200系统，采样频率为1 024 Hz。按照10-20国际导联电极系统放置法，记录FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6 共16 个通道的脑电数据。

两个训练周期前后，被试者进行ADAS-Cog评分测试。

1.2 复杂度

复杂度分析方法是一种非线性动力学的分析方法，它适用的对象是非线性、非平稳信号。本文基于Lempel-Ziv复杂度，它反映了某个时间序列随其长度的增长出现新模式的速率，表明序列接近随机的程度。

1.3 近似熵

Pincus[17]将近似熵定义为相似向量在m维增加至m+1维时继续保持其相似性的条件概率。它是一种用于量化时间序列波动的规律性和不可预测性的非线性动力学参数。物理意义是当维数变化时时间序列中产生新模式的概率的大小，新模式的概率越大、序列越复杂，对应的近似熵就越大；时间序列越复杂，其对应的近似熵值越大。

1.4 改进模糊熵

模糊熵是一种改进近似熵的非线性时间序列分析方法[18]，它使用基于模糊隶属函数度量向量相似性的公式，为了确保改进模糊熵的连续性和有效性，故选用指数函数。参数对熵值的影响减弱，即使在较小的参数值下也可以获取熵值，并保证熵值的平滑过渡。传统模糊熵及改进模糊熵的计算方法如图3所示。

图3 改进模糊熵计算过程

在传统的模糊熵计算中，指数函数边界的宽度r通常设置为0.1～0.2倍的原始时间序列的长期标准差，这忽略了不同时期的序列的变化。而时间序列中的瞬时变化能更细致地反映脑功能状态的变化，针对这一问题，本文将r设置为0.15倍一阶差分时间序列的标准差，相距一期的两个序列值之间的减法运算称之为一阶差分运算。脑电信号原始时间序列与差分后时间序列的波形如图4所示。

图4 原始时间序列及差分后时间序列折线图

差分序列重新设置了模糊熵的指数函数宽度。从图4中脑电信号变化趋势可看出，经一阶差分计算后的数据集中在0点附近平稳波动，这样在后续的多通道特征分析中，数据的扰动因素更少。

老道一边带着王祥去了古玩市场里各家大老板的店铺拜码头，一边给他讲解古玩市场里的一些小知识。比如古玩市场里的叶总从来不卖古董，但是无论权势还是资产都在这个圈子里首屈一指。比如专营古钱币的钱总身家百万，也是古董市场里的狠角色。不过据说钱总之前是千万富翁，就是踏入了古玩界，才把自己变成了百万富翁。再比如古玩界有“鬼打眼”一说，指的是“古玩界不打假”的行规。买卖了“打眼”货不但赔钱，还要丢人现眼。所以一旦“打眼”，发觉后事主会赶紧把事压下来，不再跟人提，否则被同行当笑料说出去，自己在这行就不好混了。这次，老道正是准备利用这一点去牟利，骗完人再让他吃个哑巴亏，有苦说不出。

1.5 脑电相干性

相干性体现了2个时域信号在频域下的线性相关程度，反映信号间的同步性、相似性。两信号x与y的相干性计算公式如式(1)所示：

(1)

其中，Pxy(f)是x与y之间的互功率谱，Pxx(f)和Pyy(f)分别是x、y两信号的功率谱，f是离散频率。相干值Cxy(f)介于0与1之间，若Cxy(f)=0，则两信号不相干；若Cxy(f)=1，则完全相干。

1.6 ADAS-Cog量表

神经心理量表采用目前运用最广泛的AD认知功能评价工具之一，即阿尔茨海默病评定量表认知分量表(Alzheimer disease assessment scale-cognitive subscale, ADAS-Cog)[19]。ADAS-Cog分12个条目，即语词回忆、命名、执行指令、结构性练习、意向性练习、定向力、词语辨认、回忆测验指令、口头语言表达能力、找词能力、语言理解力和注意力，从记忆、语言、操作能力和注意力4个方面评估认知能力，评分范围为0～75分，分数越高认知受损越严重。

1.7 统计学分析

2 结果及分析

2.1 复杂度、近似熵和改进模糊熵

首先比较了训练完成后与训练前的实验组与对照组的特征量变化情况。所有被试者脑电信号的复杂度、近似熵和改进模糊熵均值以柱状图的形式展示。

实验组训练前后脑电特征的复杂度、近似熵和改进模糊熵分别如图5(a)、(c)和(e)所示，16个通道训练后的3种特征量均高于训练前，且具有显著性差异(P<0.05)。对照组特征值如图5(b)、(d)和(f)所示，所有通道的特征值有增大有减小，没有规律性，经t检验，3种特征值差异不具有统计学意义(P>0.05)。

图5 训练前后脑电特征变化情况

复杂度和熵均是衡量时间序列复杂性的特征值，其数值越大，序列越复杂，大脑处理信息的能力越强，认知能力越强。纪道文等人[20]对比分析MCI患者和健康老年志愿者的脑电信号，发现MCI患者在安静状态下，脑电动力学特性更复杂的左半球的复杂度低于正常人，推测复杂度可用作MCI早期功能改变的客观研究工具。张美云等人[21]提取97例不同程度AD患者及34名对照者的脑电信号的子波熵，结果表明AD患者自发状态下脑电信号的子波熵明显低于正常组，该熵有可能成为AD诊断和病情评估的电生理指标。对比可以发现，经NFB训练后，MCI患者的脑电序列的复杂性提高，说明NFB训练可以改善患者大脑认知功能状态。结合图5和表2可知，神经反馈训练提高了脑电的复杂性，有利于改善MCI患者的认知能力和功能状态。

表2 训练前后脑电特征值

2.2 相干性

对所有被试者训练前后脑半球间的5个脑电频段(gamma、beta、alpha、theta和delta)的相干性进行计算，将16个电极按照5个脑区划分：额区(FP1-FP2，F3-F4，F7-F8)、顶区(P3-P4)、中央区(C3-C4)、枕区(O1-O2)、颞区(T3-T4，T5-T6)。结果表明，额区、顶区和颞区在gamma、beta、alpha、theta频段的脑电相干性差异均具有统计学意义(P<0.05)。

从频带来看，不同频带脑电相干性增量最大的脑区如图6所示。

图6 不同频带下脑电相干性增长显著脑区

Beta、theta和delta频段相干性变化最大的电极点位于顶区，分别增加了0.11、0.14和0.09；alpha频段相干性变化最大的电极点位于额区，增加了0.09；gamma频段相干性变化最大的电极点位于中央区，增加了0.07。对所有频带相干性取平均，相干性变化最大的脑电采集电极位于顶区，增加了0.11。

从脑区来看，5个脑区训练前后相干性变化情况如图7所示。实验组变化情况如图7(a)、(c)、(e)、(g)、(i)所示。除delta频段，其余频带训练前后的相干性差异均有统计学意义(P<0.05)。顶区、

图7 不同脑区脑电相干性变化

枕区和中央区的gamma频段相干性变化最大，分别增加了0.03、0.14、0.07；额区和颞区训练前后的alpha频段相干性变化最大，分别增加了0.09、0.08。对所有脑区相干性取平均，相干性变化最大的频带为beta频带，增加了0.08，而delta频带的相干性基本无变化。对照组相干性变化情况如图7(b)、(d)、(f)、(h)、(j)所示，与实验组相比，训练前后相干性的数值变化不明显。Hanouneh等人[22]使用频谱分析和功能连接研究了脑电和长期语义记忆能力的关系，结果显示，delta频带下，额顶叶和额中央部的脑电相干性与记忆认知训练任务表现呈负相关；gamma频带下，广泛区域的脑电相干性与训练任务表现呈正相关。Jeong等人[23]研究发现，与正常人相比，AD患者的小波相干性更低，特别集中在gamma频带。结合本文相干性计算结果可知，神经反馈训练使MCI患者脑半球间功能连接性增强，对应电极对相干性增大，从而提升了认知能力，因此，神经反馈训练对MCI的干预具有显著效果。

2.3 量表评估

实验组40名被试者中，2人评分为无改善认知效果，11人评分为改善认知效果显著，其余27人评分为具有改善认知效果；对照组8名被试者中7人评分为无改善认知效果，1人评分为具有改善认知效果，无显著改善的情况。量表统计结果表明，实验组被试者经过NFB训练后，脑认知功能得以改善。训练前后的ADAS-Cog评分变化如表3所示。

表3 训练前后ADAS-Cog评分比较

3 结 论

由于对中重度AD尚缺乏有效的治疗手段，目前治疗策略只针对症状的改善，故迫切需要AD的早期诊断和治疗方法，以期减缓或逆转AD的脑功能损害，在此背景下，MCI这一过渡阶段的研究逐渐被人们重视。通过学习和训练，建立自主神经系统的操作性条件反射实现自我调节的NFB已应用于临床30多年。本文针对NFB训练改善MCI脑功能状态展开研究，基于脑电信号特征，即近似熵、复杂度及改进模糊熵分析MCI脑功能改善效果。结果表明，NFB训练可以有效改善MCI人群脑认知功能。NFB训练作用于MCI患者顶区、额区和颞区半球间的脑电相干性效果显著；与认知功能联系紧密的gamma、beta、alpha和theta频带的脑电相干性在训练后增量明显，说明NFB训练可提高MCI患者的大脑神经元兴奋性，改善记忆及注意力等认知功能，为临床提供了NFB训练作为MCI干预手段的有效证明。