基于文献数据探讨卵巢储备功能下降的辨治规律

向利珠 黄芳婷 周兰 刘小月 易莎 黄海涛

摘要 目的：利用文献数据分析和探讨国家知识基础设施数据库（CNKI）中以中医药治疗卵巢储备功能下降的辨治规律。方法：检索筛选CNKI中运用中医药处方治疗卵巢储备功能下降的文献，构建中医药治疗卵巢储备功能下降的数据库，运用中医传承辅助平台软件（V2.5）集成的数据挖掘方法，分析近11年治疗卵巢储备功能下降的方剂组方规律。结果：筛选出治疗卵巢储备功能下降的文献187篇，处方327个，其中中药190味，处方中药物出现频次≥30次的药物39味，得出常用药物组合42个，演化得到核心组合14个，新处方7个。结论：DOR的根本病因为肾虚，肝失调达、气血失调是其发病的重要因素。中医药治疗卵巢储备功能下降用药以补益肝肾为主，同时可伍以疏肝解郁、化瘀通络、健脾祛湿、交通心肾、清热化痰等治法，为临床用药提供新思路。

关键词 文献数据;中医传承辅助平台;卵巢储备功能下降;方剂;聚类分析;组方规律;辨治规律

Abstract Objective：To analyze and discuss the dialectical treatment rules of treating diminished ovarian reserve（DOR） with traditional Chinese medicine（TCM） in China National Knowledge Infrastructure（CNKI） database by literature data mining.Methods：Literature of treating DOR with TCM prescription in CNKI was retrieved，and a database of treating DOR was built.The prescription pattern of treating DOR in 11 years was analyzed by using the integrated data mining method of TCM inheritance assistant platform software（V2.5）.Results：A total of 187 papers on the treatment of DOR were screened，involving 327 prescriptions and 190 medicinal materials.There were 39 drugs in the prescription whose frequency were beyond 30，42 drug combinations used commonly，14 core combinations and 7 new formulas.Conclusion：The fundamental cause of DOR is kidney deficiency，liver dysfunction and disorder of qi and blood were also important factors of the disease occurrence.The main TCM treatment of DOR was enriching the liver and kidney with herbal medicine，and，meanwhile，it could be combined with relieving the depression of liver qi，promoting blood circulation and dredging collaterals，invigorating the spleen and dispelling dampness，coordinating the heart and kidney，and clearing away heat and dispersing phlegm，which provided new ideas for clinical prescription.

Keywords Literature data; TCM inheritance assistant platform; Diminished ovarian reserve; Prescriptions; Cluster analysis; Principle of formulating a prescription; Rules of dialectical treatment

中圖分类号：R271.19文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.023

卵巢储备功能下降（Diminished Ovarian Reserve，DOR）是指卵巢内卵母细胞的数目减少和（或）质量下降，伴抗米勒管激素水平降低、窦卵泡数量减少、FSH升高[1]，临床有月经量少、闭经、不孕、潮热汗出、生殖道干涩等生育能力下降和激素水平低下的表现，若不进行及时有效的治疗干预，可以发展成为卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）[2-3]。西医对于本病以激素类药物治疗为主来改善症状，但疗效欠佳。中医以其独特的辨证方法，有临床疗效好、不良反应少的优势[4]。本研究运用文献数据挖掘的方法分析和探讨中医药治疗DOR的组方用药特点，为临床治疗DOR用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 所有检索分析文献均来自国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）。

1.2 检索策略 进入CNKI检索页面点击高级检索，以“卵巢储备功能”“月经量少”“闭经”“不孕”为主题检索词，检索时间为2009年1月1日至2019年12月31日。

1.3 纳入标准

1.3.1 参照文献及书籍拟定DOR的诊断标准 1）既往有正常的月经史或生育史，继而出现经期延长，月经量少，甚至闭经、不孕等临床表现;2）10 IU/L<基础促卵泡激素（Basis Follicle-Stimulating Hormone，bFSH）<25 IU/L;3）窦卵泡计数（Antral Follicle Counting，AFC）<5～7个，或抗米勒管激素（Anti-Müllerian Hormone，AMH）<0.5～1.1 ng/mL。至少有1）中临床表现的一项，兼有2）、3）中任意一项[5-9]。

1.3.2 中医诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[10-11]，《中医妇科学》[12]相关内容，制定以下标准：月经过少：月经周期正常，经量较前明显减少，或行经时间不足2 d，甚至点滴出血者;2）闭经：超过16岁而月经尚未初潮，或已建立月经周期后中断半年以上或月经停闭超自身3个月经周期者;3）不孕症：婚后有正常性生活，无避孕措施，夫妻同居1年而未受孕者。

1.3.3 疗效评价标准 结合DOR临床特点及表现，参考《中药新药临床研究指导原则》[10]定以下标准：1）治疗后，患者月经经量、周期基本恢复正常（28±7）d，停药3个周期无复发;临床症状明显改善，持续3个月经周期以上;2）疗效判定值（治疗前后症状积分的差值与治疗前症状积分的百分比）≥60%;3）经治疗后，2年内成功妊娠;4）血清促卵泡激素（Follicle-stimulating Hormone，FSH）值下降。满足1）结合2）、3）、4）中任意一项即为显效病例。

綜上分析，所采取纳入标准如下：1）符合拟定DOR的诊断标准;2）中医药治疗DOR的相关文献，如名家经验、医案医话;3）随机对照试验、队列研究等临床研究;4）经治疗，判断临床显效的方剂;5）方剂药味完整，剂量准确，为内服药物。

1.4 排除标准 1）未明确诊断;2）方剂组成不完整或无计量;3）动物或实验研究;4）少数民族医药的论治;5）非中药口服方法如，如针灸、灌肠、外用治疗;6）综述类文献;7）重复的文献。

1.5 数据规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 检索筛选CNKI中运用中医药处方治疗DOR的文献，构建中医药治疗卵巢储备功能下降的数据库，将方剂的药物名称、剂量录入中医传承辅助平台V2.5，建立方剂数据库。一人负责数据的录入，另一人负责数据的审核，保证数据结果的准确性和可靠性。

1.5.2 数据库的规范 参考2020年版《中华人民共和国药典》[13]进行规范中药名称、性味归经，如川断规范为续断，旱莲草规范为墨旱莲，仙灵脾规范为淫羊藿，红藤规范为大血藤。

1.6 数据分析 运用中医传承辅助平台管理系统（V2.5）软件，首先进入“统计报表”对录入方剂的中药进行药物基本信息（四气、五味、归经）统计和频次统计，并将结果导出;其次，进入“数据分析-方剂分析”对录入方剂进行组方规律（用药模式、关联规则、网络展示）分析[14]，将支持度个数设置为65（支持度为34%），置信度设置为0.85，并将结果导出;最后基于复杂系统熵聚类的方法[15]，设置相关度为6，惩罚度为2，进行聚类分析并提取组合和药对系数，导出的核心组合和新方。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检得到文献3 550篇，通过阅读文献题目、摘要和全文，根据纳入及排除标准，筛选得到符合标准的文献187篇，整合其中采用相同方药的论文，共得到有效处方327首。

2.2 用药频次分析 327首方剂涉及中药190味，总频数4 044。按照频次从高到低进行排序，使用频次≥30的药物共39味。见表1。累计使用频数为1 500次，居前10位的药物为：菟丝子、熟地黄、当归、白芍、山药、茯苓、山茱萸、枸杞子、丹参、香附。

2.3 药物基本信息分析 对190味中药进行药性及药物归经分析，四气分类以温性药（1 677次，42.87%）使用最多，其次是性平、寒的药物，此3药味占全部中药药味的95.17%。见表2。五味以甘味药出现最多（2 713次，42.68%），其次是苦味药，辛味药。见表3。药物归经以肝为主（2 880次，29.69%），其次为肾，脾、心。见表4。

2.4 基于关联规则的组方规律分析 根据中药处方的数目并结合中药数量及药物组合频次，将支持度设为65（支持度为34%），置信度设为0.85，得到常用药物组合42个，包含15味中药，将药物组合按照出现频次由高到低排序，前5位依次是菟丝子-当归（160），熟地黄-当归（154），熟地黄-菟丝子（153），熟地黄-菟丝子-当归（122），熟地黄-山药（114），熟地黄-山茱萸（103），药物组合前10位见表5。并得到9条药物组合规则，其中，“山茱萸->熟地黄”，置信度为0.858 333 333，此置信度表示山茱萸出现时，熟地黄出现的概率为0.858 333 333。见表6。

2.5 基于复杂系统熵聚类的核心组合、新方分析   以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，设置相关度为6，惩罚度为2，基于复杂系统熵聚类，演化出3～4味药物核心组合14个，新方分析7个。见表7。

3 讨论

中医古籍中并无DOR的病名，根据临床症状本病当归属于“月经过少”“闭经”“血枯”“经断前后诸证”“不孕症”等中医学病证范畴。《素问·上古天真论》有云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长;二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”指出了肾气的盛衰、天癸的至竭，密切关系着女性“生长壮老”及生殖的变化。《临证指南医案》也提到“经水跟于肾，旺于冲任”，《类经》云：“女子之胞……出纳精气而成胎孕者。”《素问·奇病论》中的“胞络者系于肾”说明了月经的潮止和子嗣的有无，与肾中精气的充盛、天癸的至竭、冲任二脉的通盛，胞宫气血的满亏息息相关，而肾在之中起着主导作用。肾精亏虚精不化血，天癸匮乏不能应时泌至，冲脉不盛，任脉不通，血海空虚，经水不下，久则生化失期，致不能摄精成孕。故肾中精气的亏损、天癸的衰竭是DOR发病的根源所在。“妇人所重在血，血能构精，胎孕乃成”，肝藏血，主疏泄，司血海，对卵巢和胞宫起着调节作用，内伤七情伤肝，肝失疏泄，藏泄失调，影响卵巢排卵功能;肝气郁结，肝血不能下注胞宫，并气滞而血瘀，血液运行受阻，影响冲任通畅，胞宫排泄经血功能。故肝失调达、气血失调是DOR发病的重要因素。

本研究以187篇中医药治疗DOR文献的327首处方为研究对象。从药物频次看，排名前10位有菟丝子、熟地黄、当归、白芍、山药、茯苓、山茱萸、枸杞子、丹参、香附，占全部药物使用频数的37%，其中有5味药物具有补益肝肾的功效。此菟丝子居首位，其味辛、甘、平，入肝、肾、脾三经，益气强阴，补髓添精……正补心肝肾之圣药[16]。《药品化义》载其“用之入肾，善补而不峻，益阴而固阳”。临床常用于治疗肾虚胎元不固、胎动不安、腰膝酸软、目昏耳鸣等[17]。现代药理学研究显示菟丝子总黄酮能增加雌激素分泌，促使优势卵泡成熟化及颗粒细胞增殖，具有类雌激素样的作用[18]。熟地黄次之，其味甘滋润，入肝肾善于滋补阴血，补肝肾之不足，古人谓其为“大补五脏真阴”“大补真水”之品。并且张景岳提出“经水不调，病多在肾。”其补精血及肾水多用熟地黄。当归为妇科补血调经之要药，味甘、辛，温，归肝、心、脾经。现代医学研究，其含有当归多糖类化合物具有提高抗氧化类物质的活性，当归并具有改善造血功能，增强免疫力，保肝强肾的功能[19-20]。常用的前10味药中，熟地黄、当归、白芍、山茱萸，组成了养精种玉汤，是临床上常用的补肾养血，调经助孕之方。从使用频次≥30的药物共39味药来看，滋阴补肾的药物居多，同时辅以疏肝理气、补气健脾、活血化瘀之药。现代女性多承受着工作、家庭的双重压力，加之DOR患者临床多有月经不调、闭经、不孕等表现，易出现失眠、焦虑、抑郁等情绪变化，加重肝疏泄功能的失调，气机郁滞于内，脉络受阻，故辅以疏肝理气的药物。《景岳全书·妇人规》云：“调经之要，贵在补脾胃以资血之源，养肾气以安血之室。”脾为后天之本，气血生化之源，运化水谷，濡养先天，若阳明虚则不能化生精血，气血乏源，冲任亏虚，血海不盈，可致月经过少、闭经等，故辅以补气健脾中药。肾虚是导致DOR的主要病机，现代研究发现，肾虚血瘀是DOR的常见证型之一，血瘀是其发病之标，也是重要病机环节，活血化瘀药有改善盆腔血液流变学和微循环的作用，能使卵巢和子宫的供血加强，改善子宫内环境，抑制抗体对卵巢细胞的免疫效应，从而促进卵泡正常发育，故辅之以活血化瘀药[21-24]。符合现代临床治疗DOR以肾虚为主，夹杂或肝郁[25]，或脾虚[26]，或血瘀[27]等的辨证方法。

从药物四气、五味及归经上看，四气以温、平为主，占72.5%，五味以甘为主，药物归经以肝、肾、脾为主。肾精亏虚是DOR的基础病因病机，“虚者补其不足”，温者温补气血，如熟地黄、当归、山茱萸等，补益肝肾，补血滋阴;平者阴阳双补，如枸杞子、菟丝子、山药、茯苓等。枸杞子性平味甘，鮮者质形饱满而多液，滋补肝肾，不温不燥，补而不峻;而《本草经疏》[28]中载菟丝子：“益肝肾，强阴坚筋骨，暖而能补肾中阳气。”谓其阴阳俱补之效;甘者能补能和能缓，补虚药多以甘味，培元固本，补其虚损。《傅青主女科》云“经本于肾”“经水出诸肾”，《临证指南医案》言“女子以肝为先天”肾主精，肝藏血，肝肾同居下焦，精血同源;《素问·决气》曰：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血。”脾主运化水谷，为气血生化之源，脾运化功能正常，肾中精气充沛，肝肾协调，月经才有物质来源，周而有序致“月月如期”。肝、肾、脾三脏与经水密切相关，故药物归经以肝、肾、脾为主。

从关联规则的组方规律看，以菟丝子-当归（160次）、熟地黄-当归（154次）、熟地黄-菟丝子（153次）、熟地黄-菟丝子-当归（122次）出现频次较多，其次为熟地黄-山药（114次）、熟地黄-山茱萸（103次），各高频药对均具有补益肝肾养血的作用，同时与熟地黄的配伍较多，熟地黄补血滋阴而养肝肾，与当归配伍，一走一守，为补血活血，调理冲任之品;与菟丝子配伍补肾阳，益阴精，补肾之阴阳功效更著;与山药配伍补益脾阴，先天与后天相互濡养;与山茱萸配伍，如陈士铎云：“肾水非得酸不能生，山茱萸味酸而性又温，佐熟地实有水乳之合……配合相宜，如夫妇之好合，以成既济之功也。”取肝肾同源、精血互补之意，以上恰好与药物归经以肝、肾、脾为主相一致。并且得到的高频药对是四物汤、左归丸、归肾丸等妇科常用方的常用组合，四物汤为补血调经的基础方，左归丸和归肾丸均有滋阴补肾，填精益髓的功效，肾主生殖并藏精，精能化生血，肝藏血，血为月经的主要物质来源，体现了临床上治疗DOR多用补益肝肾，益精养血为主的药物，并且以补益药物为潜在的核心组合也说明了DOR以本虚为基本病机。

通过核心组合，演化出7个新方，不同于收录的327首处方。新方1健脾清热，通络养阴，适用于DOR脾虚兼阴虚内热之证的加减用药;新方2补益肝肾，疏肝解郁，对于DOR肝郁肾虚型，临床表现为月经后期，月经量少或闭经，腰膝酸软，头晕耳鸣，胸胁或乳房胀痛，心烦易怒或抑郁寡欢等症状能起作用;新方3重在交通心肾，燮理阴阳，适用于DOR心肾不交型，可以为临床月经量减少、后期，或闭经、不孕，腰膝酸软、烘热汗出、失眠多梦、神疲乏力、心烦不宁、口咽干燥、头晕耳鸣等症状的基础方使用;新方4重在养血活血利湿，适用于血虚血瘀兼有湿邪内蕴之证，临床可见月经后期或闭经，经色淡黯有血块，腰膝酸软，疲乏困顿，头晕乏力，头重如裹，口干不欲饮等;新方5补肾健脾，活血化瘀，适用于脾肾两虚兼血瘀之证;新方6重在清热散瘀化痰，适用于DOR阴虚火旺、痰瘀互结型;新方7重在散结化瘀通络，适用于瘀结内阻，络脉不通之证，可用于促排卵的加减用药。整体上看新方有其各自组方的特色，兼顾阴虚、肝郁、心肾不交、脾虚、湿邪、瘀热等病因，但其临床疗效需要进一步探索。

综上所述，肾中精气的亏损是导致DOR的主要病机，肝失调达、气血失调是DOR发病的重要因素。治法以补益肝肾为主，辅以疏肝、养血、健脾、活血。用药上菟丝子、熟地黄、当归为高频用药组合，并常配合白芍、山药、茯苓、枸杞子、山茱萸、丹参、香附等药。从药物归经上看以肝、肾为主，并且与脾关系密切，治疗DOR多从肝、肾、脾论治。并运用复杂系统熵聚类分析，挖掘出7个新处方，新处方伍以疏肝解郁、化瘀通络、健脾祛湿、交通心肾、清热化痰等药物，提示DOR病机以肾虚为主，临床中常合并肝郁阴虚、血虚血瘀、痰湿内阻、心肾不交等兼证，希望为临床治疗DOR用药提供些的新思路。

本研究基于文献数据，运用先进的数据统计方法，总结各医家对于DOR的用药经验，对临床治疗此病的用药进行分析，借此探讨DOR的辨治规律;并且潜在药物核心组合的新方具有一定理论价值及代表性，可为临床探索及实验研究提供参考，但其治疗DOR的疗效不够明确，需要经过后期的不断实践运用，才可能成为治疗DOR的实用方。

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（2020-09-03收稿 责任编辑：王明）