热疗联合放疗代替放化疗治疗局部晚期宫颈癌的可行性相关研究

纪利娇，张保桢

(1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古自治区 呼和浩特 010000；2.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古自治区 呼和浩特 010000)

0 引言

宫颈癌是我国发病率最高的妇科恶性肿瘤，严重威胁着女性的生命健康。近年来，宫颈癌的发病率不断提高。早中期宫颈癌患者常用的有效治疗手段为子宫切除术，而局部晚期的患者由于已错失最佳手术时机，通常采用放、化疗[1]，由于宫颈癌无明显的早期症状，早期不易被发现，确诊时常已经发展到中晚期，治疗难度增大，预后较差[2]。近年来随着医疗技术的不断进步，局部晚期宫颈癌的治疗手段越来越多，但对于局部晚期宫颈癌的治疗，目前仍存在争议。指南推荐局部晚期宫颈癌患者治疗方案首选同步放化疗，虽近期疗效尚可，但长期大量的随访数据表明远期预后差，易出现复发和转移[3]。且对于无化疗条件的宫颈癌患者，以上治疗方案均不适用。热疗是一种利用物理能量向人体全身或局部组织传递，使靶组织吸收能量产生生物效应的治疗方法。热疗联合手术、化疗、放疗等治疗方法在恶性肿瘤的治疗中临床效果较为显著，在常见的女性生殖系统恶性肿瘤的治疗中也已得到广泛应用，为临床治疗宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等提供了新的思路[4]。陈喆等教授在第十四届中国西部地区放射肿瘤学学术会议中的《晚期宫颈癌放化疗联合热疗的研究》一文中提出，已有研究证实了放疗联合热疗治疗局部中晚期宫颈癌的有益效果，并且热放疗处理可作为局部晚期宫颈癌患者替代放化疗第一线治疗方案。本文结合文献对相关研究进行综述。

1 热疗及其治疗恶性肿瘤的机制相关研究

热疗是一种新型的物理学治疗方法，主要通过局部持续加热，使热量在肿瘤组织中凝集，达到40℃-45℃，使肿瘤局部维持较高的热效应，进而选择性杀伤或杀灭肿瘤细胞，而几乎不对正常组织造成影响[5]。目前热疗已经作为一种新型抗癌技术广泛应用于宫颈癌、肺癌、食管癌等恶性肿瘤的治疗中。热疗治疗恶性肿瘤的机制可能与以下几项有关：①直接破坏肿瘤细胞：高温可以破坏肿瘤细胞膜、改变其骨架，抑制肿瘤细胞DNA合成[6]；②抑制肿瘤血管生成：肿瘤细胞可分泌VEGF，其可刺激血管增生、促进肿瘤细胞生长，而热疗可以抑制肿瘤细胞中VEGF 的基因表达和蛋白质合成，降低血清VEGF 水平，抑制肿瘤血管生成[7]；③诱导肿瘤细胞凋亡：热疗可通过线粒体、内质网应激和死亡受体等途径诱导肿瘤细胞凋亡，最终导致肿瘤死亡[8]；④提高机体免疫力：热疗能显著提高细胞免疫相关免疫细胞数量及细胞功能，且可以使细胞产生大量热休克蛋白，刺激肿瘤天然免疫适应反应[9];热疗可促进NK 细胞产生白介素-2、干扰素C 和肿瘤坏死因子-α,增强细胞或体液免疫介导的抗肿瘤作用[10]；⑤热疗可增加放疗疗效：热疗与放疗可作用于肿瘤细胞周期的不同时相，高热可以增加乏氧细胞对放射线的敏感性，两者结合可增大对肿瘤细胞的杀伤效果，同时热疗还能改变肿瘤的组织学和生理学特性，增加放疗的效果[11]；⑥热疗可增加化疗疗效：热疗可加速血液循环、增加细胞膜的流动性和通透性，促进化疗药物进入癌细胞，增加癌细胞对化疗药的敏感性，而不增加骨髓抑制作用；且热疗可增加化疗药物的细胞毒性，减少甚至逆转肿瘤耐药性的发生[12]。目前关于热疗治疗宫颈癌等恶性肿瘤的机制以及疗效的研究尚未完全明确，仍需要更加广泛及深入的研究。

2 局部晚期宫颈鳞癌的治疗方法相关研究

局部晚期宫颈癌是一组具有不良预后因素的高危宫颈癌，国际妇产科联盟将LACC(局部晚期宫颈癌)定义为狭义和广义的。狭义的LACC 是指局部肿瘤大于4cm 的宫颈癌，包括ⅠB2 和ⅡA2 期宫颈癌；而广义LACC 包括ⅠB2～ⅣA 期。对于局部晚期宫颈癌的治疗方案，目前尚无定论，仍存在较多争议。NCCN 宫颈癌临床实践指南提出可选择同期放化疗或根治性手术等治疗方案，FIGO 宫颈癌诊治指南及不少国家亦采取新辅助化疗+手术治疗的治疗方案。朱安娜等得到研究将169 例ⅠB2 及ⅡA2 期宫颈癌患者入组，其中同期放化疗组(A 组)49例，根治性手术组(B 组)58 例，新辅助化疗+根治性手术组(C组)62 例，分析其临床资料、毒副反应及近期疗效，研究结果显示：局部晚期宫颈癌三种治疗模式严重的毒副反应发生率及近期疗效无明显差异[13]。兰改枝等专家将180 例局部晚期宫颈癌患者按照治疗方案的不同分为对照组(同步放化疗)85 例与观察组(同步放化疗联合局部热疗)95 例，对比两组患者治疗前、治疗后免疫功能、不良反应，以及近、远期临床疗效，结果显示观察组在免疫功能、疗中不良反应、近期疗效及远期疗效等方面均优于对照组，即热疗联合同步放化疗可明显改善局部晚期宫颈癌患者的免疫功能、减少局部晚期宫颈癌患者治疗期间的不良反应且能提高局部晚期宫颈癌患者的近远期疗效[14]。近年来，关于宫颈癌治疗的研究层出不穷，越来越多的人开始关注局部晚期宫颈癌的疗效及预后等问题，其逐渐成为研究的热点。

3 放热疗代替放化疗治疗局部晚期宫颈鳞癌的可行性分析

热疗已在宫颈癌治疗中较为广泛的应用，关于热疗用于局部晚期宫颈癌治疗的研究也与日俱增。Franckena 等的研究结果显示热放疗治疗局部中晚期宫颈癌后长期疗效较标准放疗得到改善；随访12 年后，热放疗组仍比标准放疗组局部控制较好，且生存率比标准放疗组较好。得出结论：热放疗治疗治疗局部中晚期宫颈癌中，长期局部控制率及长期生存率均得到重大改善，而不会增加毒性反应，这种治疗方案适用于不适合接受化疗的宫颈癌患者[15]。但也有研究显示热疗和放疗结合治疗局部晚期宫颈癌并无益处。Vasanthan 等的一项研究中收集了110 例局部晚期宫颈癌患者，将其随机分为放疗组及放疗联合热疗组。每例患者均接受外照射和近距离放射治疗。放疗联合热疗组联合使用射频电容式加热装置，每周一次，每次60 分钟，共进行至少五次热疗。结果显示：热疗组与非热疗组在生存率和局部控制率方面均无显著性差异。接受热疗的IIb 期患者的生存率明显较差，而局部控制率没有差异。接受热疗的55 例患者中有10 例(18%)出现2～3 级急性毒性反应，而未接受热疗的55 例患者中有2 例(4%)出现急性毒性反应。晚期毒性在两组间无显著性差异。结论：这项研究没有显示在放疗的基础上加用热疗治疗局部晚期宫颈癌有任何益处[16]。目前，对于热疗治疗宫颈癌的意见褒贬不一，而且临床尚无明确的热疗治疗宫颈癌相关指南指导诊疗，而对于无化疗条件而治疗受限的局部晚期宫颈癌患者，热疗在其综合治疗中的应用尤为重要，目前，热放疗能否替代放化疗成为一线治疗方案的相关研究甚少，然而对于此类患者意义重大，需要更加深入、广泛的研究。

4 小结

在世界范围内，宫颈癌发病率位居女性恶性肿瘤前列，而居我国女性生殖系统恶性肿瘤首位，我国超过一半的患者被诊断为局部晚期。同步放化疗已广泛应用于局部晚期宫颈癌的治疗，但患者五年生存率仍不到2/3，因此迫切需要寻找更优化的治疗策略[17]。热疗是一种新的肿瘤治疗手段，近年来，热疗得到越来越广泛的应用，已有大量研究表明热疗在肿瘤治疗中获得了良好的效果。目前，在局部晚期宫颈癌的治疗中，大部分临床工作者倾向于同步放化疗的治疗方案，而对于部分不适用化疗的患者，其治疗严重受阻。在第四届中国西部地区放射肿瘤学学术会议中，陈喆等专家提出热放疗处理可作为局部晚期宫颈癌替代放化疗的一线治疗方案，此研究为不适合接受化疗的局部晚期宫颈癌患者提供了新的治疗方案，也为临床工作者对局部宫颈癌的治疗提供新的参考，具有较大的研究价值与意义。