中药复方治疗肺纤维化的作用机制研究进展

赵晨昕，王志刚，杨霞

(天水市中医医院，甘肃 天水 741000)

0 引言

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种进行性纤维化的间质性肺炎，其发病率高，西医治疗手段有限，预后不良[1]。主要病理特点是Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，成纤维细胞积聚和肺实质异常重塑[2]。中医学根据其主要的临床表现，将其归属于“咳嗽”、“肺痿”、“肺痹”等范畴[3]，病机以肺、脾、肾三脏虚损为本，痰瘀互结为标，常用温阳益气、滋阴补肾、祛痰通络、活血化瘀等治法，笔者查阅文献，系统论述中药复方治疗IPF 的作用机制，为临床及基础研究IPF 提供全新的视角。

1 补肾法

1.1 补肾益肺化纤方

马蕴蕾[4]观察补肾益肺化纤方对慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期合并肺纤维化的疗效及对患者肺功能及生活质量的影响，发现补肾益肺化纤方的疗效显著，可以明显降低患者血清TNF-α，IL-6 的水平，改善患者肺功能及生活质量。

1.2 右归饮

唐磊[5]等研究右归饮对肺纤维化大鼠的疗效评价及作用机制结果发现：与模型组相比，右归饮中剂量组肺脏质量明显回落(P＜0.05)，Cydn、FVC 和质量FVC 回升(P＜0.05)；Ri、FEV0.4/FVC%下降(P＜0.05)；血清中PGE2 水平下降(P＜0.05)；说明右归饮能够改善实验性肺纤维化大鼠的肺功能，与右归饮降低血清中PGE2 水平，抑制炎性浸润区的扩散，延缓纤维化进程有关。

1.3 补肾通络方

刘真[6]用自拟方补肾通络汤治疗老年特发性肺纤维化，观察肺功能、TGF-β1 及炎症因子结果示：治疗组总有效率为97.0%，对照组总有效率为62.5%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的肺功能、TGF-β1、炎症因子指标与治疗前比较均明显改善，差异有统计学意义(P＜0.05)；说明补肾通络汤治疗老年特发性肺纤维化可改善患者的肺功能，提高患者生活质量，其作用机制与抑制炎症因子、阻断TGF-β1 作用有关。

2 益气法

2.1 益气活血方

张桂才等[7]将60 例IPF 患者随机分为对照组和治疗组，对照组给予糖皮质激素醋酸泼尼松，治疗组给予虎芪活血煎(虎杖、生黄芪、丹参、川芎、当归、陈皮、甘草等)治疗，结果示：治疗组总有效率76.7%(23/30)；对照组总有效率53.3%(16/30)，有效率治疗组高于对照组(P＜0.05)；不良反应发生率治疗组低于对照组(P＜0.01)；牛学敏[8]等以自拟方(黄芪、丹参、云苓等中药为主的益气活血中药)进行干预实验，结果示益气活血方组大鼠肝纤维化显著改善，PTEN 表达较肝纤维化组明显增加(P＜0.01)，TGF-β1 mRNA 及蛋白表达明显抑制(P＜0.05)，AKT、mTOR 及 p70S6K 的mRNA 及磷酸化蛋白表达较肝纤维化组明显减少(P＜0.05)。提示益气活血方可能通过调节 PTEN及其下游信号因子的表达，阻止及逆转肝纤维化。

2.2 益气养阴活血方

于国强[9]等选取肺纤维化患者94 例，在西医治疗的基础上联合益气养阴活血方治疗，结果示：观察组总有效率(89.36%)显著高于对照组(70.21%)，(P＜0.05)；观察组治疗后呼吸困难、咳嗽、啰音评分低于对照组(P＜0.05)；观察组治疗后 IL-6、TGF-β和TNF-α低于对照组(P＜0.05)；观察组治疗后FVC、FEV1、Dlco 高于对照组(P＜0.05)；表明益气养阴活血方治疗肺纤维化患者疗效显著，可降低炎性因子IL-6、TGF-β1 和TNF-α水平及改善患者肺功能。

2.3 参麦开肺散

杜家杰[10]观察参麦开肺散联合西医治疗系统性硬化症肺纤维化的疗效及对气道重塑指标的影响，结果示治疗12 周后，两组的CT 气道重塑指标平均管壁厚度、WA%、TDR%水平均有所降低，且观察组优于对照组(P＜0.05)。两组血清中MMP-9、TGF-β、HA、PC Ⅲ均降低，且观察组低于对照组(P＜0.05)；观察组患者的总有效率高于对照组(P＜0.05)，说明参麦开肺散联合西医治疗可有效提升系统性硬化症肺纤维化患者的治疗效果，抑制气道重塑。

2.4 黄芪桃红汤

邓飞[11]等研究将118 例IPF 患者随机分为两组，对照组给予泼尼松治疗，研究组在治疗的基础上给予黄芪桃红汤持续治疗3 个月后，结果示：研究组临床治疗总有效率显著高于对照组(P＜0.05)；2 组FVC%、DLCO%、PO2 均较治疗前显著升高，IGF-Ⅰ、IGFBP-4 水平均较治疗前显著降低，以研究组表现最为显著(P＜0.05)。

3 温阳法

3.1 补阳还五汤

李水芹[12]等研究发现20%、10% 补阳还五汤含药血清干预后，与模型组比较，肺纤维化大鼠成纤维细胞中TGF-β1 的表达均有显著减少(P＜0.05)，不同浓度的补阳还五汤含药血清作用效果表现出一定的量效关系，说明补阳还五汤含药血清能够有效抑制TGF-β1 的表达，这可能是其防治肺纤维化作用的机制之一。尚磊[13]等研究补阳还五汤对矽尘所致肺纤维化大鼠血清PC Ⅲ和Ⅳ-C 含量的影响，结果与对照组比较，各组大鼠血清PC Ⅲ、Ⅳ-C 的含量逐渐升高，模型组最为明显(P＜0.05)；与模型组比较，各给药组大鼠血清PC Ⅲ、Ⅳ-C 含量均降低(P＜0.05)；表明补阳还五汤可以有效降低染尘大鼠血清PC Ⅲ、Ⅳ-C 的含量，从而抑制矽肺肺纤维化。

3.2 加味麻辛附子汤

李喜云[14]对纳入研究的90 例IPF 病例进行观察发现：在持续氧疗的基础上运用温阳益气活血法(加味麻辛附子汤)治疗特发性肺间质纤维化能改善患者的症状、体征、肺功能相关指标及动脉血氧分压。

3.3 温阳化瘀方

王庆军[15]等研对80 例阳虚血瘀型IPF 受试者研究发现，对照组，试验组在对照组(口服乙酰半胱氨酸片)干预基础上服用温阳化瘀方发现，试验组6 min 步行试验评分及血氧饱和度下降分数、生活质量方面均有明显改善。

4 养阴法

4.1 麦门冬汤

藏明月[16]发现麦门汤可明显抑制TGF-β1 和Smad3 蛋白表达，上调Smad7 蛋白表达，提示麦门冬汤可能通过调控TGF-β1、Smad3 和Smad7 蛋白表达，来改善博莱霉素所诱导的大鼠肺纤维化病理状态。刘锐[17]等研究发现麦门冬汤可通过促进肺纤维化模型大鼠BMSCs 的细胞动员，提高外周血BMSCs的数量从而达到防治IPF 的目的。

4.2 养阴清肺活血方

董广通等[18]研究发现放射性肺纤维化大鼠外周血存在Th17 /Treg 失衡，养阴清肺活血方联合醋酸泼尼松龙可有效减轻放射性肺纤维化大鼠局部肺组织纤维化程度，其机制可能与调节 Th17 /Treg 平衡有关。

5 扶正法

5.1 扶正化纤方

赵国静[19]将IPF 患者随机分为对照组及观察组各30例，对照组以乙酰半胱氨酸治疗，观察组以扶正化纤方治疗，治疗后结果示：与对照组相比，观察组6MWT、SGRQ 明显改善(P＜0.05)。吕凌云[20]等研究50 例IPF 患者，对照组在常规治疗基础上加用乙酰半胱氨酸，联合组在常规治疗基础上采用扶正化纤汤联合乙酰半胱氨酸治疗，比较两组分析两组临床疗效、胸部HRCT 评分、肺功能指标、血气分析指标。结果示联合组治疗后TLC、DLCO/VA、PaO2、PaCO2 与对照组比较 (P＜0.05)，差异有统计学意义。

5.2 参龙煎

杨丽等研究[21]发现中药复方参龙煎剂可通过抑制IL-4、增强IFN-γ的表达以达到抗肺纤维化的目的，其内在机制可能与调节Th1 /Th2 细胞因子失衡有关。

5.3 扶正剔邪搜络方

张宁等研究[22]发现扶正剔邪搜络方可以减轻博莱霉素诱导IPF 大鼠肺组织炎性渗出，减少胶原沉积，其机制可能与扶正剔邪搜络方降低大鼠VEGF-A及其受体VEGF-R2的表达水平，抑制IPF 大鼠肺组织的异常血管新生活动有关。

6 宣肺、泻肺法

6.1 泻肺汤

安方玉[23]进行了泻肺汤对肺纤维化大鼠TGF-β1/Smads信号转导通路的干预研究，结果示与模型组比较，泻肺汤各剂量组肺功能EIP、EEP、RT、TV、EV、MV、AV 均显著升高，肺泡灌洗液中SOD 活性显著增高，MDA 含量显著降低，肺组织Smad7 表达水平显著升高(P＜0.05)；同时，泻肺汤中、高剂量组血清TGF-β1 和TNF-α的含量均显著降低，Smad2 表达水平明显降低(P＜0.05)，说明泻肺汤可通过下调TGF-β1、Smad2 及上调Smad7 来抑制TGF-β1/Smads 信号转导通路，从而发挥抗肺纤维化的作用。

6.2 宣肺化瘀方

张秀等研究[24]发现宣肺化瘀方能有效地防治肺纤维化，其作用机制可能是通过调控TGF-β/Smad 信号通路，抑制α-SMA的过度表达，进而减少胶原纤维的形成。

7 其他

高悦等[25]运用分子生物学方法研究瓜蒌薤白汤及从瓜蒌薤白汤中提取分离的化学成分抗肺纤维化的作用，研究发现瓜蒌、薤白及瓜蒌薤白汤对TGF-β1 诱导的II 型肺上皮细胞纤维化抑制作用程度：瓜蒌薤白汤＞瓜蒌＞薤白。金东日[26]研究发现，瓜蒌薤白白酒汤可以显著抑制TGF-β1 诱导下的A549细胞发生纤维化。

宋远瑛[27]通过临床研究比较了血府逐瘀汤和泼尼松对IPF 患者生活质量改善情况的差异，结果表明，经治疗3 个月后，两组患者的SGRQ 评分均降低，两组患者的FEV1 和FVC 均显著升高，以血府逐瘀汤组患者评分降低更明显(P＜0.05)。

8 结语

肺纤维化治疗较为困难，众多研究者尝试探索中医药方法治疗肺纤维化，并涌现出大量的临床及动物实验研究。本文系统地总结了中药及其复方防治IPF 的研究进展，为中医药防治IPF 提供全新的参考依据。以“辩证论治”为指导思想的中医治疗理念在IPF 的治疗中得到了极大的体现。许多研究表明，中药复方、单味中药、中药提取物等均能改善患者症状及延缓病程进展，并围绕细胞因子机制从分子数据水平开始阐释中药治疗肺纤维化的机制，为临床选择有效中药组成适合的复方提供了较大的空间及治疗依据。但在中医药防治肺纤维化的研究中还存在着一些不足：目前的研究大部分局限于动物实验，临床研究较少，缺少客观统一的临床疗效评价标准。动物实验肺纤维化模型的建立多以西药干预为主，不能完整地反应肺纤维化的演变过程，还需进一步完善。其次，应扩大药物筛选范围，借助各种新的研究手段，如基因芯片技术、蛋白芯片技术等药理学方法进一步阐明这些有效部位或单体与成纤维细胞间的作用机制，筛选有效且不良反应小的中药及中药复方来防治肺纤维化，从而为患者带来更优质的临床疗效。