血小板衍生生长因子在治疗薄型子宫内膜中的应用

丁豆豆，佐满珍

(三峡大学医学院湖北省三峡大学人民医院 宜昌市第一人民医院，湖北 宜昌 443000)

0 引言

子宫内膜是一个呈周期性改变的组织，正常子宫内膜厚度变化5mm～10mm 之间，子宫内膜厚度是反映子宫内膜容受性的一个临床指标，也是影响胚胎移植后受孕结局的一个预后条件[1]。薄型子宫内膜指内膜厚度低于胚胎着床的阈厚度，即超声检查时子宫内膜厚度低于7mm，有研究指出，内膜厚度在7 mm 以上是胚胎着床的重要条件[2]。当子宫内膜细胞受损时会导致子宫内膜再生障碍，而宫腔操作、感染等均能致使子宫内膜细胞受损。生长因子具有替代子宫内膜受损细胞和受损子宫内膜组织的潜力，许多学者开始探索将其用于薄型子宫内膜诊疗当中的可能性。

1 疾病概念

薄型子宫内膜，又称子宫内膜功能减退类疾病，是由于内分泌免疫失调、宫腔操作、局部创伤感染等因素导致子宫内膜功能出现不同程度减退的一类疾病。薄型子宫内膜这一疾病的具体定义到目前为止仍然没能达成共识，一般认为排卵之后的第六到第十天左右，子宫内膜的厚度如果出现＜7 mm 的情况就可以被认为患有薄型子宫内膜[3]，其临床表现为月经量过少、复发性流产以及不孕。

子宫内膜容受性，是指子宫内膜对胚胎的接受能力，子宫内膜容受性降低是临床胚胎移植反复失败的主要原因之一，而薄型子宫内膜的容受性较正常内膜是明显降低，从而导致复发性流产以及不孕。目前，由于道德等原因，代孕在许多国家被禁止、子宫移植存在免疫排斥等风险，因此损伤后子宫内膜修复的研究越来越受到科学家们重视。当前，科学家们发现了诸多外源性间充质干细胞可发育为子宫内膜干细胞，并在子宫内膜的周期性增殖中发挥着重要作用。

2 血小板衍生因子

血小板衍生生长因子家族包含血小板生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。血小板生长因子(PDGF)/血小板生长因子受体(PDGFR)家族对许多生理过程至关重要，PDGF能够通过与其受体PDGFR 相结合，进而诱导酪氨酸激酶磷酸化反应的发生，有助于血管形成和维持细胞的正常功能及增殖迁移，血小板衍生生长因子受体的PDGF 依赖性激活对正常生长发育至关重要[4]。PDGF 可刺激血管平滑肌细胞、成纤维细胞、胶质细胞等的有丝分裂，促进结缔组织细胞生长，参与组织重建愈合。PDGF 受体广泛存在于成纤维细胞、血管平滑肌细胞、微血管内皮细胞等，可与PDGF 特异性结合，从而促进细胞增殖分化。

VEGF 是一种血管通透性调节因子，由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盘生长因子(placental growth factor,PIGF)构成，其可通过调节血管内皮细胞增殖，促进血管生成，其中VEGF 是促进血管形成过程中最关键的促血管生成因子，可与两种跨膜酪氨酸激酶受体结合而发挥作用[5]。VEGF具有明显的促进毛细血管生成的作用，参与提高血管的通透性，并且刺激内膜细胞的增生和分化，还能使蛋白酶活性增加从而使基质降解。

3 血小板衍生因子与子宫内膜的关系

3.1 PDGF 与子宫内膜的关系

PDGF 是由四种不同的多肽链 (A、B、C、D) 通过二硫键连接起来的五种蛋白异构体 (PDGF-AA、-BB、-CC、-DD) 组成家族，它们以不同的亲和力和PDGF-α、PDGF-β、PDGFαβ特异性结合，其中PDGF-BB 是唯一能和α、β、α三种特异结合的生长因子，可以诱导PDGFR 磷酸化和激活磷酸肌醇 (phosphoinositide 3-kinase, PI3K)，而PI3K 信号通路参与细胞的增殖、存活、运动、血管生成等许多途径[6]。因此PDGF-BB 可促进多种细胞有丝分裂、细胞增殖、迁移以及血管形成，如能引起成纤维细胞、平滑肌细胞和单核细胞的增生和游走，并能促进胶质细胞增生，在组织损伤及修复中占据关键地位，是一种具有多种生物学效应、参与多种组织器官生理活动与病理损伤修复过程的重要生长因子[7,8]。

子宫内膜组织中含有免疫反应性表皮生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)-抗体以及表皮生长因子和PDGF-β受体。并且PDGF 可促进粘膜伤口的修复，从而可能也对子宫内膜的生长有促进作用。有研究表明，PDGF 可在子宫内膜组织细胞中表达，主要集中表达于子宫内膜腺上皮细胞的胞浆中[9]。PDGF 可与PDGF 受体结合，并作用于子宫内膜上皮细胞，促进子宫内膜细胞的有丝分裂及增殖。张玮等研究表明，PDGF-BB是PDGF 家族中的一员，其对细胞DNA 的合成有强烈的促进作用，能够促进多种细胞如血管平滑肌细胞、胶质细胞及成纤维细胞的分裂增生，并且可以通过促进胶原合成和胶原酶的活化作用来协调细胞外基质的更新，从而达到修复粘膜伤口的作用[10]。子宫内膜修复再生的过程与粘膜伤口修复的过程极其相似，故PDGF-BB 可在子宫内膜的修复再生过程中起到重要作用。Chen CY 等的研究证明，PDGF-BB 途径是内皮细胞募集人胎盘间充质干细胞用于胎盘血管形成的途径[11]。

3.2 VEGF 与子宫内膜的关系

有研究表明，VEGF-C 主要在妊娠早期或胚胎种植期的子宫内膜基底层的腺上皮、间质细胞、血管内皮细胞表达，参与子宫内膜蜕膜化[12]。王京等实验发现，当抑制着床期的子宫内膜后，实验组VEGF-A 的表达量显著减少，胚胎着床率随之降低，而未受影响的子宫内膜VEGF-A 呈现均一高表达，并且子宫内膜中保守表达的VEGF-A 参与了子宫内膜容受性的构建，增加了子宫内膜血管的通透性，促进血管迅速生长，从而改善内膜组织的血液供应，刺激胚泡着床[13]。子宫内膜受损修复过程中，组织血管的修复尤为重要，而无论是月经后生理性子宫内膜的修复，还是宫腔操作后病理性子宫内膜的修复，VEGF 作为一种调控因子，在促进血管新生过程中极为关键。张华等发现，VEGF 可以通过自分泌或旁分泌的机制刺激血管内皮细胞增生、移位及其结构形成，促进血管生长发育并维持血管的通透性，进而促进血浆蛋白在细胞基质中沉积，为成纤维细胞和血管内皮细胞长入提供临时基质[7,14]。

VEGF 在胚泡发育、胚胎着床、滋养细胞侵入、胎盘血管生成及网络构建等一系列生理过程中也发挥着重要作用，参与妊娠早期血管的形成，并在此过程中占据主导地位。徐俊等研究了VEGF 在正常早期妊娠及早期自然流产患者的蜕膜及绒毛组织中是否的表达，从实验结果中发现，正常早孕组VEGF 表达明显高于先兆流产组及稽留流产组，表明随着VEGF 表达水平的降低，，其妊娠结局可能越差[15]。研究表明，在绒毛组织中VEGF 主要表达于绒毛的滋养细胞和血管内皮细胞的胞浆中，在蜕膜中VEGF 主要表达于蜕膜细胞、腺上皮细胞和血管内皮细胞胞浆中，而且VEGF 在复发性流产组绒毛和蜕膜组织中的表达均显著低于正常早孕组[16]。

3.3 PDGF 与VEGF 的关系

国外研究发现，PDGF-BB 的表达可以通过调节VEGF-R2信号和内皮细胞的增殖来防止血管内皮生长因子诱导的异常血管生成。Gianni-Barrera R 等实验结果表明，PDGF-BB 限制VEGF 信号的激活，从而限制了血管扩张的程度，并使小口径的血管扩张可以成功地完成血管分裂，从而形成正常的毛细血管网络，并可将血管异常生长转化为正常的微血管网络，从而防止血管异常生长[17]。

PDGF 还可通过刺激VEGF 从而间接促进微血管的生长。曹波等实验发现，VEGF 因子可由血管内皮细胞的细胞外基质分泌，PDGF-BB 可促进血管内皮细胞分泌VEGF，并能在多种组织工程中有效的应用，能进一步推进组织工程替代物更好地应用于临床[6]。

4 展望

薄型子宫内膜可降低子宫内膜的容受性，从而直接影响妊娠率，是现代社会造成不孕症的主要因素之一，但对于该疾病的治疗仍是临床医生面临的重要挑战之一。子宫内膜细胞是一个动态再生过程，然而任何损伤子宫内膜基底层的宫腔操作均可能导致子宫内膜增生能力减退，其一旦受到损伤，恢复过程相当困难。然而据报道，全球每年行人工流产的人数约4 400万，多次人工流产的患者中，约有一半以上的患者子宫内膜基底层会受到损害，导致薄型子宫内膜的发生[18]。目前大多研究发现，子宫内膜的厚度与妊娠结局密切相关，越来越多学者表明薄型子宫内膜对妊娠结局有负面影响。对于薄型子宫内膜的治疗方案，一直在不停的更新换代，传统治疗主要包括手术治疗、激素治疗等，各种治疗均不同程度有一定成果，但目前医学工作者仍在为寻找一种最佳治疗方案。

血小板生长因子相对于其他生长因子来说，制备较为简单，可以通过自体制备，制备后其外周血小板计数并不会发生明显变化，反而，自体来源这一得天独厚的优势，可以避免血源性感染及免疫排斥反应等相关问题，避免了传播疾病以及异种重组基因产品可能改变人类遗传结构的担忧，伦理学争议小，这种预防方式的安全性能够令人接受，可大范围推广。

近年以来，生长因子参与子宫内膜修复的研究备受社会关注。其中血管发生对子宫内膜有效地修复再生、为胚胎植入提供血管化的容受性子宫内膜非常重要，血小板衍生生长因子被证实是促血管生成因子，可明显刺激血管平滑肌细胞、微血管内皮细胞等，参与微血管及毛细血管网的形成，可促进组织血管的修复，从而改善子宫内膜的血液供应，刺激子宫内膜的损伤修复。血小板衍生生长因子在内膜自我修复中起着重要作用，血小板衍生生长因子疗法可为治疗薄型子宫内膜提供一种新型的治疗思路，目前，已经有越来越多的生长因子用于临床疾病的治疗，然而，在对子宫内膜的探索中仍存在许多问题，我们期待这些问题在临床医师和科研工作人员的共同努力下被一一攻克，为薄型子宫内膜提供一种新的有效的治疗手段。