高迁移率族蛋白1与膀胱肿瘤相关性的研究进展

温鹏，黄小龙，何卫阳

(1.重庆医科大学附属第一医院泌尿外科，重庆 400000；2.重庆市合川区人民医院泌尿外科，重庆 400000)

0 引言

据统计，膀胱癌在全球范围内的恶性肿瘤发病率中居于第9 位[1]，是我国泌尿生殖系统中发病率最高的恶性肿瘤，且其发病率有逐年上升的趋势。膀胱肿瘤在病理组织学上以尿路上皮癌最为多见，约占90%以上，由于复发和进展是尿路上皮癌的典型生物学特征，在经尿道膀胱肿瘤切除术后辅以化疗在业内已成为治疗非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer,NMIBC)的主要治疗方案，然而肿瘤细胞在化疗药物的作用后可以产生获得性药物抵抗，即化疗耐药，有报道称大约有40%的膀胱肿瘤患者在5 年内由于化疗耐药而导致肿瘤复发[2]；放射治疗在肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)的治疗中占有重要地位，对于不适合或者不愿意接受根治性膀胱切除手术的患者，放射治疗可作为一项替代治疗方案，随着放疗技术在临床中的不断运用，国内外关于膀胱肿瘤放疗抵抗的报道也日趋增多，如何降低膀胱肿瘤对放、化疗的抵抗也因此成为目前学界内研究的热点问题。HMGB1 是广泛分布于真核生物细胞核内的一种高度保守的非组蛋白染色质结合蛋白，其主要功能是稳定染色质结构与功能并调控基因转录[3]，近年来，研究发现HMGB1 在膀胱肿瘤中呈现过表达现象，与膀胱肿瘤的发生、发展关系密切，并参与膀胱肿瘤放、化疗抵抗的发生，因此，本文就目前HMGB1 与膀胱肿瘤的关系及研究进展作一综述。

1 HMGB1 的结构与功能

HMGB1 在1997 年因发现其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中具有较快的迁移速率而得名，人类的HMGB1 基因位于染色体13q12,结构序列高度保守，经过转录翻译，并进行一系列糖基化、甲基化、磷酸化等修饰加工后而成型为蛋白分子，HMGB1分子是由215 个氨基酸构成的单肽多链，具有两个DNA 结合结构域和一个酸性末端，与DNA 结合后在细胞核内参与DNA 复制、损伤修复、转录以及核小体组装等生理活动[4-5]，HMGB1 还能通过细胞主动分泌和被动释放的形式在细胞外维持和调节炎症微环境，诱导炎症反应发生[6]，此外，研究报道HMGB1 在调控肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭转移、肿瘤治疗抵抗等方面也发挥着重要作用[7]。

2 HMGB1 与膀胱肿瘤的关系

研究发现HMGB1 在正常组织中表达极低，在肝癌、宫颈癌、结肠癌等恶性肿瘤中表达水平明显增高，且与恶性肿瘤的发生、发展和预后有着密切关系[8]，随着对HMGB1 的研究不断深入，发现其与膀胱肿瘤也有着密切的相关性。

2.1 HMGB1 在膀胱肿瘤中呈现过表达现象

在WANG 等[9]开展的一项探究HMGB1 与膀胱肿瘤关系的研究中，共纳入64 位患者术后病检结果证实为膀胱癌的组织标本，通过免疫组织化学染色、PCR 法分析肿瘤组织和正常膀胱组织中HMGB1 的表达情况，研究结果显示HMGB1 在肿瘤组织中呈现过表达现象，而在正常组织中表达量极低。在Jiang 等[10]的一项研究报道中，对39 例膀胱癌患者的肿瘤组织和癌旁正常组织中的HMGB1 表达水平通过Western blot 进行检测，结果显示在膀胱肿瘤组织中HMGB1 表达明显升高，与癌旁正常组织中的HMGB1 低表达水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)；同样在HUANG 等的报道中[11]，qRT-PCR 分析结果显示膀胱肿瘤组织中的HMGB1 mRNA 表达水平明显高于癌旁正常组织(P＜0.05)，并且在Western blot 检测结果也进一步得到证实。

2.2 HMGB1 参与调控膀胱肿瘤的进展

研究发现HMGB1 在肿瘤的发生发展中起着重要作用，其确切机制目前尚未明确，可能与肿瘤中过表达的HMGB1 水平诱导肿瘤血管生成有关[12]。在一项探究HMGB1 与膀胱肿瘤生物活性关系的试验研究中[13]，对膀胱癌细胞株5637、T24 通过siRNA 转染沉默HMGB1 的表达，MTT 结果显示抑制HMGB1的表达后5637 和T24 的细胞增殖率均降低；流式细胞术结果显示抑制HMGB1 表达后细胞周期停滞在G0/G1 的肿瘤细胞比例增加，且细胞凋亡率升高；Transwell 细胞体外侵袭实验结果显示抑制HMGB1 后肿瘤细胞的侵袭能力减弱。学者印胡滨等在探究HMGB1 的表达与膀胱肿瘤细胞的恶性生物学行为的研究报道中[14]，对膀胱癌细胞株T24 细胞进行siRNA 转染以干扰HMGB1 的表达后，结果也显示沉默HMGB1 表达后T24 细胞的增殖受到抑制，迁移及侵袭能力降低。在另外一项体外试验中，研究结果也得出沉默HMGB1 表达后BIU-87 的细胞增殖能力下降、凋亡率升高的类似结论[15]。

2.3 HMGB1 影响膀胱肿瘤患者预后

肿瘤预后直接影响患者生存期和生活质量，国内外学者对于膀胱肿瘤的预也进行了大量研究，目前认为膀胱肿瘤的预后与肿瘤的分级、分期、肿瘤大小以及肿瘤数目等因素关系密切；近些年来，HMGB1 在肿瘤进展过程中的作用日渐突出，研究发现HMGB1 的表达水平与结直肠癌的肿瘤分期呈正相关，并且可视为肿瘤预后的一项分析指标[16]。YANG 等在一项探究HMGB1 与膀胱肿瘤患者预后相关性的研究中指出[17]，HMGB1 的过表达与膀胱肿瘤的分级、分期密切相关，通过Kaplan-Meier 生存分析显示HMGB1 表达增高的患者，其无肿瘤进展期和总生存期越短(P＜0.001)，多因素分析进一步证实HMGB1 是膀胱肿瘤患者的独立预后因素。Suren 等在研究发现HMGB1 的表达水平在肌层浸润性膀胱癌中明显高于非肌层浸润性膀胱癌(P=0.046)，并指出HMGB1 可作为膀胱肿瘤预后的一项重要监测指标[18]。此外，在WU 等的一项探究HMGB1 的过表达与肿瘤预后关系的meta 分析中指出，膀胱肿瘤组织中HMGB1 表达水平越高，患者总生存率及无肿瘤进展期往往越差[19]。

3 HMGB1 与膀胱肿瘤治疗抵抗

研究发现HMBG1 可参与细胞自噬、DNA 损伤修复、促进免疫逃逸等机制产生肿瘤治疗抵抗[20]，与此同时也使HMGB1在近些年的抗肿瘤治疗领域里成为了研究热点。化疗耐药是膀胱肿瘤术后复发的重要原因之一，目前关于HMGB1 对膀胱肿瘤化疗耐药影响的研究报道尚且有限，YIN 等开展的一项研究表明，HMGB1 可以诱导自噬的发生使膀胱肿瘤细胞对吉西他滨的化疗敏感性降低，产生化疗抵抗，而抑制HMGB1 的表达水平，可增加吉西他滨对膀胱肿瘤的细胞毒性效应[21]。放疗是晚期膀胱肿瘤的重要治疗手段，在减轻患者血尿症状及缓解疼痛方面效果显著，可以延长患者的生存期以及改善生活质量；Shrivastava 等在研究报道中指出[22]，HMGB1 与膀胱肿瘤放疗抵抗的发生密切相关，其机制可能为HMGB1 参与调节放疗后肿瘤细胞DNA 的损伤修复，能够使放射治疗后DNA 链破坏的肿瘤细胞继续复制和存活，研究中体外细胞试验结果显示敲除HMGB1 后，膀胱肿瘤细胞对放疗的敏感性明显增强，且经照射后HMGB1 敲除组DNA 发生损伤的比例高于HMGB1 保留组2 倍以上；另外也有研究报道细胞外的HMGB1 可通过调节免疫微环境引起膀胱肿瘤细胞对放射治疗产生抵抗，采用甘草素(glycyrrhizin)特异性抑制HMGB1 的胞外释放后膀胱肿瘤细胞对放疗的敏感性增强，肿瘤细胞增殖受到抑制[23]。

4 总结与展望

综上所述，HMGB1 在膀胱肿瘤中呈现过表达现象，且与膀胱肿瘤的进展和预后密切相关，有望成为一项预测和评估膀胱肿瘤患者预后的新型分子指标；此外，HMGB1 在膀胱肿瘤的治疗抵抗中起着重要作用，目前其具体机制尚不十分明确，相信随着对HMGB1 在膀胱肿瘤中的不断深入研究，HMGB1 将成为膀胱肿瘤治疗的一个新靶点，将会为增强膀胱肿瘤治疗效果和克服肿瘤治疗抵抗提供新的治疗思路。