紫外线光疗治疗皮肤病的历史发展

巩育彤，商永明

(1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东省淄博市中医医院皮肤科，山东 淄博 255300)

0 引言

紫外线是波长为10～400nm 的光线，可以分为波长320～400nm 的长 波UVA、波长280～320nm 的中波UVB、波长100～280nm 的短波UVC。根据紫外线对生物的作用，在医疗上又把紫外线划分为不同的波段：黑斑紫外线UVA 在320～400nm波段；红斑紫外线UVB 在280～320nm 波段；灭菌紫外线UVC在200～280nm 波段。目前临床主要利用人工UVB 以及UVA光照疗法治疗皮肤疾病。

1 紫外线光疗的起源

紫外线来自太阳。公元前约3000 年，古埃及人首先发现太阳光照对人体有益[1]。许多世纪以来，很多皮肤疾病的治疗中都采用了日光疗法。到18 世纪，医学文献中开始出现阳光治疗多种疾病的报告：1735 年Fiennius 记录，他用日光浴疗法治愈一例嘴唇上的癌性增生[2]；1776 年，LePeyre 和LeConte 发现，通过晶状体聚集的阳光可以加速伤口愈合，破坏肿瘤细胞[3]。

2 紫外线的发现

1801 年，德国物理学家 Johann Wilhelm Ritter 发现可见光谱的紫罗兰色末端之外存在不可见的光线，该光线能够比被称为“氧化射线”的紫罗兰色光更快地使浸泡氯化银的纸张变暗，Ritter 将这种不可见的光线命名为“化学射线”，后来改名为紫外线。1878 年，他再次发现短波紫外线能够对细菌造成一定致命影响，并将其用于灭菌[4]。

1903 年，Barnard 和Morgan 用一个棱镜和几种弧光灯通过实验确认紫外线最大的杀菌作用发生在226-328nm 的射线上[5]。在1904 年至1905 年间，Hertel 首次针对光对微生物的影响进行了严格的定量评估，利用热电堆和电流计，他证明来自电弧灯的人工紫外线比可见光更致命，效价顺序为 UVC＞UVB＞UVA＞可见光。他还观察到一些细胞受到紫外线照射后会产生包括逃避、旋转、循环转圈、相互缠绕、收缩或是死亡的多种不同反应行为[6]。

3 医疗紫外线灯

3.1 弧光灯

弧光灯也称为气体放电灯，是第一个有效的人工光源。弧光灯由两个电极组成，两个电极之间有等离子体(电弧)，被密封在一个透明的装有气体(例如汞或氙)的外壳中。通过施加高电压，电子返回基态时被激发并发出激光[7]。不同的气体和压力会导致不同的光谱输出。该灯主要用于光动力疗法中，用于治疗痤疮和光化性角化病[8]。

3.2 荧光灯

荧光灯是圆柱形玻璃管，上面涂有荧光粉并含有汞。当电流施加到玻璃管的端部时，汞被蒸发到更高的状态，当汞下降到其基态时就会产生辐射。涂在玻璃管上的荧光粉起着荧光团(即发荧光的生色团)的作用。荧光粉吸收光，再以更长的波长重新发射[7]。荧光灯可用于皮肤病的诊断和治疗，是皮肤病学中最常用的治疗性紫外线来源。目前临床常用的Wood 灯，通常被用于诊断白癜风、真菌感染和红斑等疾病，它发出UVA，而UVA 会被皮肤的荧光团(胶原蛋白，弹性蛋白和卟啉)吸收，然后以更长的波长作为可见光重新发射[10]，从而显示出不同的颜色。

3.3 TL-12 飞利浦灯

这款近紫外宽谱灯发出270-350 nm 的光谱，覆盖少量的UVC、所有UVB 和特定波长的UVA[11]。它被作为宽谱紫外线灯治疗银屑病[12]。

3.4 TL-01 紫外线灯

1984 年，为了开发一种可以减少宽谱UVB 带来的红斑反应的紫外线光源[13]，开发了实验性荧光灯Philips TL-[14]。该灯发出311 nm 的窄带UV 光谱，可促使组氨酸产物UCA 由反式异构化转为为顺式异构化，增强免疫抑制能力[15]；降低表皮中朗格汉斯细胞密度并改变其形态；抑制自然杀伤细胞活性和Th淋巴细胞增殖，调节局部和全身免疫应[16]。TL-01 照射后出现的红斑反应比宽谱UVB 明显减少，并且对银屑病、特应性皮炎疗效甚佳[17-18]。副作用主要有红斑，增生，水肿，皮肤郎格罕斯细胞枯竭以及患皮肤癌的风险增加[16]。

3.5 紫外线发光二极管

发光二极管(LED)是将电流转换为波长范围为274 至1300 nm 的窄带光的半导体。LED 可以发出与激光相同的波长，但能量输出较低，因此LED 提供的光线更柔和，不会像激光一样带来组织损坏的风险[9]。因为LED 可以制成面板，所以与激光相比它们可以覆盖更大的身体表面积，从而缩短了治疗时间[20]。目前LED 已被应用于光动力疗法(PDT)、痤疮、美容等治疗中。

3.6 激光器

在激光器中，入射和发射的光子具有相同的波长、相位和方向，该特性使激光器具有单色(即单个波长)和相干光谱输出[22]。波长由光通过其光学腔中的激光介质(例如固体、液体、气体)确定，再根据激光靶向的血红蛋白、黑色素、人造色素(纹身)和胶原蛋白等目标生色团的深度和吸收特性进行选择。

当前，激光是根据选择性光皮分解(即选择性热损伤)的原理工作的。其中选择的波长将优先被靶组织(生色团)吸收，并对靶组织造成破坏，但对周围组织的热损伤很小。为了限制沉积在皮肤内的热能的数量，组织对光的暴露持续时间(脉冲持续时间)要根据目标的大小进行选择，并保证足够量，较小的目标需要较短的脉冲[22]。能量密度必须足以在规定的时间内实现对靶组织的破坏[23]。目前，激光已被用于治疗良性血管瘤、赘疣、色素痣、瘢痕、色素性胎记、以及除皱、去除纹身等。

4 紫外线光照疗法

真正的现代光疗始于紫外线疗法之父 Niels Ryberg Finsen。1896 年，Finsen 发现了阳光对细菌具有破坏作用，据此开发了一种“化学射线”灯并成功治愈一例寻常性狼疮[24]，他也因此在1903 年获得诺贝尔奖[53]。

皮肤病中治疗中使用过的光疗方法主要有PUVA、UVA1、宽谱UVB、窄谱UVB、光动力疗法、体外光透疗法和308nm 准分子疗法。

4.1 PUVA

PUVA 也称为光化学疗法，是UVA 光和8-甲氧基补骨脂素(MOP)的组合。1974 年，照明工程师、光物理医生和皮肤科医生共同开发了发射高强度UV 的紫外线辐射器，与口服补骨脂素配合用于治疗银屑病。这代表了PUVA治疗的真正开始[26]。补骨脂素(MOP)是植物中发现的化合物，当口服或局部应用时，它吸收光并在皮肤细胞中产生光化学反应，从而产生治疗效果[27]。20 世纪70 年代，中国医生利用口服中药白芷配合紫外线光疗治疗银屑病，并和西方传统的补骨脂素方法做比较，发现二者并无效果上的差异，且副作用较少[28]。

PUVA 主要用于治疗银屑病、白癜风、特应性皮炎[84]、真菌病、多形性光疹和早期皮肤T 细胞淋巴瘤等。不良反应主要有皮肤灼热、水疱、瘙痒和恶心。长期高剂量暴露于PUVA 会引起光老化，并增加皮肤癌(尤其是鳞状细胞癌和黑色素瘤)的风险[29-30]。

4.2 光动力疗法

光动力疗法(PDT)是通过使用光敏剂来放大可见光或激光的治疗作用的方法。将光敏剂(例如5-氨基乙酰丙酸)应用于皮肤，使其积聚在靶细胞中。靶细胞吸收光，与氧气形成活性氧，并选择性使细胞凋亡，从而达到治疗目的。1900 年，德国一位医学专业学生 Oscar Raab 发现吖啶经闪电激发可杀死草履虫，就此提出光动力对细胞具有杀伤作用[19]。1904 年Tappeiner 研究发现光敏剂联合光照杀灭细胞的现象具有氧依赖性，并首次提出了“光动力效应”的概念来描述这种氧依赖的光敏化现象。2000 年ALA-PDT 获得美国 FDA 的批准，用于治疗光化性角化病[21]。

PDT 可有效治疗光化性角化病、原位鳞状细胞癌、浅表性基底细胞癌、和结节性基底细胞癌[32]以及尖锐湿疣[33]，局部应用可治疗银屑病[34]。对于由念珠菌、马拉色菌、皮肤癣菌等真菌等引起的皮肤感染[35]、玫瑰痤疮[25]、鲜红斑痣[31]等也有一定治疗作用。最常见的副作用主要包括光毒性反应和疼痛。

4.3 宽谱中波UVB

宽谱中波UVB(BB-UVB)波长280-320nm,它是紫外线辐射中最具生物活的波段。1923 年，德国William Henry Goeckerman首先利用高压汞灯加局部焦油制成的人工宽谱UVB，用于治疗银屑病[36]。1953 年，英国 John Ingram 将人工宽谱紫外线与蒽环类药物合用做为另一种治疗皮肤疾病的方法[37]。利用UVB光疗治疗皮肤疾病的方迅速流行。

BB-UVB 可诱导T 淋巴细胞凋亡，抑制表皮细胞递呈抗原及NK 细胞的功能[81]，降低血清sTNFB -R[82]；提高黑素细胞酪氨酸酶活性，促进黑素生成，并提高黑素小体转运能力和黏附功能[83]。常见副作用主要有皮肤发热、瘙痒、红肿、针刺感、色素沉着等[81-82],长期UVB 暴露会增加皮肤过早老化和皮肤癌的风险。后来其逐渐被疗效更好的窄谱UVB(NB-UVB)取代。

4.4 窄谱中波UVB

窄谱中波UVB(NB-UVB，311-313 nm)最初开发用于治疗银屑病。1976 年，Parish 与Jaenicke 发现300—313nm 波长的窄谱UVB 治疗银屑病效果最佳，而295nm 波长以下的紫外线几乎没有任何治疗效果[1]。NB-UVB 照射皮肤，可诱导T 淋巴细胞凋亡；降低干扰素-g、白介素IL-2 和IL-12 等因子的表达；抑制表皮朗格汉斯细胞数量和功能，降低其活性，抑制免疫反应；抑制皮肤中淋巴细胞增殖[38]；并刺激角质形成细胞释放黑素细胞生长因子，促进黑素细胞增殖；激活酪氨酸酶促进黑素合成；激活磷酸化黏着斑激酶及基质金属蛋白酶2，促进黑素细胞迁移[39]。它可有效治疗银屑病、白癜风、特应性皮炎、慢性单纯性苔藓、玫瑰糠疹、慢性湿疹、皮肤瘙痒症、多形日光疹、扁平苔藓、环状肉芽肿、斑秃、掌跖脓疱病等疾病[39]。对于严重的脂溢性皮炎、变异性卟啉症、红细胞生成性原卟啉症和先天性红细胞生成性卟啉症[85]也有治疗效果。NB-UVB 还可以与局部药物(如卡泊三醇)或口服药物(如类维生素A)组合使用，以增强功效，缩短皮肤病治疗进程[40-41]。

NB-UVB 安全性高，可以给儿童和孕妇使用[40]。NB-UVB暴露最常见的副作用是急性光毒性反应，主要表现为红斑、瘙痒、发热、疱疹等[42]。如果在治疗期间未进行足够的眼睛保护，可能会出现结膜炎和角膜炎[43]，长期照射可使患皮肤癌的风险增加[40]。

4.5 体外光化学疗法

1980 年代初，出现一种新的光疗方法，即体外光化学疗法(ECP)，用于姑息治疗红皮病性皮肤T 细胞淋巴瘤(CTCL)[44]，1988 年被FDA 批准用于治疗该病。1994 年，在关于CTCL 的分期和治疗建议的国际共识会议上，ECP 被推荐为治疗红皮病性CTCL 的一线治疗方法。除此之外，ECP 在异基因骨髓移植后慢性GVHD[46]，心脏、肺和肾移植受者的急性同种异体移植排斥反应，克罗恩病的治疗中也能够发挥一定作用[47]。

4.6 UVA1 光疗

1992 年，UVA1(340-400 nm)首次用于治疗特应性皮炎[48]。UVA1 能够到达皮肤的深层真皮部分，诱导皮肤浸润性T 辅助细胞的凋亡[49]；抑制淋巴细胞向表皮的迁移、减少真皮内与IgE相结合淋巴细胞和巨噬细胞的数目[50-51]，最终达到治疗特应性皮炎的效果。同时促进真皮成纤维细胞的胶原合成[51],因此它是一种有效的治疗硬化性疾病的方法[52]。除此之外，对于色素性荨麻疹、蕈样肉芽肿、真菌病[53]、系统性红斑狼疮、皮肤T 细胞淋巴瘤、多形性日光疹和手足部皮炎均有效[50]。

4.7 308nm 准分子激光

308nm 准分子激光使用惰性气体氯化氙(XeCl)作为活性介质，通过短时高电流放电，不稳定的氯化氙分子迅速分解为氙和氯两个成分，这种不稳定的分子就称为准分子，在此过程中，不稳定的氯化氙准分子受到激发而发出波长为308 nm 的紫外线激光[54]。因其波长为308 nm 处于最佳的银屑病光谱区域(300-313 nm)，因此治疗银屑病效果显著。银屑病皮损处接受308nm 的UVB 照射后，具有免疫学意义的生色团(例如核DNA)吸收UVB 辐射，引起其DNA 断裂，从而导致皮损处活化的T 淋巴细胞增殖减少；UVB 辐射上调肿瘤抑制基因p53，进一步引起细胞周期停滞和凋亡[54]。受准分子激光治疗后白癜风病变区域的黑素细胞增殖明显、并加速从毛囊向表皮迁移[55]；表皮中过氧化氢的水平降低[61]，从而促使皮肤复色。

308nm 准分子激光最初由美国海军研发用于军事领域[56]，它的首次临床使用是在1980 年代初期的角膜手术中[57]。1997年Bonis 及其同事将308nm 准分子激光引入皮肤病学领域[58]用来治疗银屑病。2000 年，308 nm 准分子激光获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，可用于治疗银屑病和白癜风。2005 年通过中国食品药品监督管理局(SFDA)的认证进入中国。

与传统的全身光疗相比，308nm 准分子激光产生的组织相互作用与311-313nm 窄谱紫外线疗法的作用相当，但在308nm准分子激光疗法中观察到T 细胞凋亡的诱导增加[59]，这说明其具有更高的应答率和更好更快的疗效；另外，308nm 准分子激光仅对患病的皮肤区域进行有针对性的照射，不影响周围正常皮肤，能够有效降低皮肤产生光老化、皮肤癌等有害放射效应的风险。

除银屑病之外，308nm 准分子激光几乎可用于治疗所有对UVB 敏感的皮肤病，包括白癜风、特应性皮炎、慢性手足湿疹、头部湿疹、色素沉着、斑秃、痤疮、口周皮炎、扁平苔藓[60]、等，在皮肤T 细胞淋巴瘤、淋巴增生性疾病[45]、结节性瘙痒症、局部性硬皮病、生殖器地衣性硬化症、环状肉芽肿等光敏性皮肤疾病上也有一定治疗作用[60]。

4.8 308 单频准分子光(MEL)

308nm 单频准分子光是通过固定的高频电场作用于封闭灯管中的氯原子和氙原子，氯原子接受一个来自氙原子的电子，被激活后两个原子结合成不稳定的准分子，从而产生308nm 单频准分子光[62]。其主要治疗机制与308nm 准分子激光相似，可促使皮损区域T 淋巴细胞凋亡，降低细胞增殖[63]。同时促进黑素细胞的增殖和向表皮迁移[64]，降低表皮过氧化氢水平[61]，促进皮损的复色。

2003 年Leone 等首次将308nm MEL 用于治疗白癜风，疗效显著[65]。近年来国内外诸多研究表明，308nm MEL 与 308nm准分子激光在治疗白癜风的疗效与安全性方面的差异并无统计学意义[63,66-68]。对于寻常型银屑病[70-71]和掌跖脓疱病[70,72]同样效果良好。除此之外，在无色素痣[73]、斑秃[74]、湿疹[75]毛囊炎[76]手部特应性皮炎[77]结节性痒疹、局限性硬皮病[78]蕈样肉芽肿[79]、外阴硬化性苔藓、环状肉芽肿[78]、难治性浆细胞性炎[80]等疾病的治疗上，均有治愈或明显改善的报道。

在治疗过程中，其不良反应主要表现为急性光毒性反应。可出现轻度红斑、水肿、水疱、脱屑，以及轻度瘙痒、疼痛、暂时性色素沉着等反应，一般患者可耐受，对症处理后可逐渐消退[63]。此外，周俊等[69]研究发现，以常规治疗剂量308nm MEL对小鼠皮肤进行长期照射具有一定致癌性。但人与小鼠种属不同，且小鼠皮肤薄，黑素细胞缺乏，患皮肤癌的风险高于人类。由于该研究对象非人类皮肤，因此此结论尚不能直接评估 308 nm 准分子光对人体皮肤的致癌性，这还需进一步研究。

与脉冲式发光的308nm 准分子激光相比，308nmMEL 是封闭灯管中的稳定308nm 波长的光源[62]，由灯管直接照射，照射光斑面积大，能量无损耗。308 nm 准分子激光因需更换氯罐，耗材成本高，而308 nm MEL 无耗材，因此维护成本和治疗费用相对较低，患者依从性好。这些优势将使 308 nm MEL 在实际应用中更具潜力[63]。