呼出气一氧化氮、一氧化碳测定及脉冲振荡肺功能检查在学龄前儿童哮喘的临床应用探讨*

徐小娟 邸晓华 严广荣 柴鸣荣

广东省东莞市人民医院儿科 523059

支气管哮喘简称哮喘(Asthma)，是一种儿童常见的慢性气道疾病，临床表现为反复的咳嗽、喘息、胸闷、气急发作等，以及可逆性的呼气性气流受限，是多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，危害儿童健康。2010年我国城市 14 岁以下儿童哮喘流行病学调查显示学龄前儿童 (3～5岁) 哮喘患病率最高为4.15%，明显高于学龄儿童(6～14岁)的2.82%及婴幼儿(0～2岁)的1.77%[1]。传统的用力呼气肺功能检查可评估哮喘的气道高反应性(Bronchial hyper responsiveness,BHR) 。但由于学龄前儿童理解能力及配合程度差，不能按指令完成用力呼气肺功能检查，因此目前临床上常用脉冲振荡肺功能(Impulse oscillometry，IOS)检查来解决这一问题。呼出气检查为一项无创、操作简单、可重复性高的检查，包括呼出气一氧化氮(Fractional concentration of exhaled nitric oxide,FeNO)、呼出气一氧化碳(Exhaled carbon monoxide，eCO)检测等，被美国胸科协会(American thoracic society,ATS)作为反映气道炎症的评价指标，并与炎症严重程度相关。2016 年版的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》，FeNO已被推荐为一项非常重要的评估方法。还有一些尚未完全认识的监测手段，例如呼出气一氧化碳。因此本研究通过前瞻性研究，增加eCO这一新的监测方法，探讨FeNO、eCO及IOS检查在学龄前哮喘儿童的临床应用价值，以便于诊断疾病、判断病情及长期监测，规范管理学龄前哮喘儿童。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2018 年7月—2019 年 6 月在我院儿童哮喘专科门诊就诊的3～5岁确诊哮喘的患儿58例，所有患儿均符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》的诊断标准[2]。纳入标准：(1)年龄3～5岁，性别不限；(2)患儿能配合完成IOS检查以及FeNO、eCO检测；(3)经伦理委员会同意，患儿家长知情同意。排除标准：(1)患有先天性呼吸系统疾病(支气管狭窄、支气管畸形等)； (2)对反复IOS检查或FeNO、eCO检测依从性差，不能配合3种检查者；(3)在监测的规定时间内使用可以改变IOS结果及FeNO、eCO数值的食物、药物者。入选58例，其中单纯哮喘组(A0组)23例，男15例，女8例，平均年龄(4.75±0.79)岁；哮喘合并鼻炎组(A+AR组)35例，男23例，女12例，平均年龄(4.77±0.66)岁；确诊后并按指南[2]治疗至临床缓解期。选择同时期就诊的确诊变应性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)患儿25例(AR组)，男14例，女11例，平均年龄(5.13±1.01)岁，患儿均符合中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会制定的《变应性鼻炎诊断和治疗指南(2015版)》的诊断标准[3]，确诊后按该指南治疗至临床缓解期。选择正常同龄儿童25例(N组)为对照组进行研究，男10例，女15例，平均年龄(4.89±0.89)岁。4组间的年龄、性别之间无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 FeNO、eCO：急性期A0、A+AR、AR组及临床缓解期A0、A+AR、AR、N组均测定FeNO、 eCO，采用纳库仑呼气分析仪Sunvou-P100型，均采用离线法测定，FeNO测定方法符合《儿童肺功能及气道非创伤性炎症指标系列指南(七)：呼出气体一氧化氮监测》[4]，测定前向患儿解释方法，测试时要通过一个不含NO的空气储存袋吸气，要求患儿用口吸气至肺总量，然后不得屏气，在一定呼气阻力下进行一次缓慢的呼气动作，呼出的气体进入储存袋，并收集，收集后气体接机分析，记录测定结果。eCO测定作为一种较新的检测技术，目前国内外尚无统一的操作标准，本研究采用FeNO测定的相同标准执行。

1.2.2 IOS测定：采用德国耶格公司(Jaeger)肺功能仪，IOS的测定方法符合《儿童肺功能系列指南(三)：脉冲振荡》[5]，患儿平静潮式呼吸，操作者用双手轻压患儿两侧面颊，容积时间图上呼吸曲线平稳，测量3～5次,每次测量时间≥30s。

2 结果

2.1 急性期FeNO、eCO比较 急性期3组FeNO差异有显著统计学意义(P<0.01)，两两比较：A0与AR组差异有显著统计学意义(P=0.003)，AR组与A+AR组差异无统计学意义(P=0.353)，A0与A+AR组差异有显著统计学意义(P<0.01)； 3组eCO差异有统计学意义(P=0.03)，两两比较：A0与AR组差异有统计学意义(P=0.028)，AR组与A+AR组差异有统计学意义(P=0.012)，A0与A+AR组差异无统计学意义(P=0.928)。见表1。

表1 急性期3组FeNO、eCO比较

2.2 急性期IOS比较 哮喘儿童的通气障碍表现为阻塞性通气功能障碍，IOS检查R5反映总气道阻力，R20反映中心气道的阻力，X5反应周边弹性阻力。哮喘儿童的R5、R20增高，X5绝对值增大，提示呼吸道阻力增高，并影响到肺的弹性阻力[5]。本研究选择R5、R20、X5三者中至少1项指标异常则判定为IOS检查异常。3组儿童急性期IOS差异无统计学意义(P=0.116)。见表2。

表2 急性期3组IOS比较

2.3 缓解期FeNO、eCO比较 缓解期A0组、A+AR组、AR组、N组FeNO差异无统计学意义(P=0.57)，eCO差异无统计学意义(P=0.94)。见表3。

表3 缓解期4组FeNO、eCO比较

2.4 缓解期IOS比较 缓解期4组IOS差异无统计学意义(P=0.860)。见表4。

表4 缓解期4组IOS比较

3 讨论

临床上对于学龄前哮喘儿童的评估及管理多采用临床症状、体征、C-ACT评分等综合评价学龄前儿童哮喘的发作及缓解情况，但这些评价指标有一定的主观性，缺乏客观的检测方法。肺功能检查是诊断及评估哮喘严重程度、控制水平重要依据，但学龄前儿童对传统的用力呼气肺功能检查配合程度差，临床医师难以在学龄前期进行评估及规范管理[6]。学龄前儿童哮喘诊断较年长儿困难，IOS操作简单，儿童配合程度高，可作为学龄前儿童诊断哮喘有效辅助方法。但目前文献关于IOS检查在儿童哮喘中的作用及哪些指标可反应气道高反应性结论不一。Kalliola等对3～8岁哮喘患儿研究发现,IOS检查中R5-20指标可用于气道高反应性评估[7]。Marcello研究发现患儿IOS检查可反映哮喘患者的小气道功能障碍[8]。Zeng 等研究发现IOS检查参数X5可评价学龄前儿童哮喘控制情况[9]。国内方思等研究发现，单独用IOS检查指标来诊断哮喘的诊断效能较低，此外，目前尚无统一标准[10]。因此，指南并不推荐用IOS检查结果作为评估哮喘的气道高反应性、气道炎症严重程度以及临床用药决策及临床缓解期减停药的依据[2,5]。本研究中，急性期哮喘组、哮喘+鼻炎组、鼻炎组以及缓解期的哮喘组、哮喘+鼻炎组、鼻炎组、正常组的IOS检查的异常率差异均无统计学意义，考虑可能为本研究样本量低，亦可能为IOS对哮喘的诊断效能低有关，IOS的检查指标不能有效反映哮喘气道高反应性。

一氧化氮(Nitric oxide,NO)是19世纪80年代被发现的活性自由基，气道中的NO主要由支气管上皮细胞产生。在组织细胞中存在有一氧化氮合酶(Nitric oxide synthetase,NOS)，体内NOS包括三种同工酶：神经原型NOS(nNOS)、内皮细胞型NOS(eNOS)和诱导型NOS(iNOS)。正常状态人呼出气中的NO主要来源于nNOS以及eNOS这两种酶，而NO异常升高则主要归因于iNOS的表达增加， FeNO与气道上皮内的iNOS表达明显相关，iNOS表达被认为是炎症过程的一个早期指标。各种气道炎症都可导致NO的增高，但以嗜酸性粒细胞性炎症为主。有学者针对越南哮喘患儿的研究显示，FeNO可作为评估哮喘控制的工具[11]。Chris等发现FeNO在鉴别学龄前儿童哮喘时具有更高的敏感性和特异性[12]。Javier 等研究发现FeNO的异常与多种因素相关，不仅哮喘患者升高，存在过敏性疾病如变应性鼻炎的人群也较无过敏性疾病的人群高[13]。还有研究发现哮喘儿童常见合并气道过敏性炎症，如过敏性鼻炎等，亦会导致FeNO水平升高[14]。Liu等研究发现FeNO联合IOS检查对诊断小气道功能异常有较好的敏感性及特异性，能更好地评价患者的小气管功能[15]。曾靖等研究发现在学龄前哮喘患儿，FeNO可反映气道嗜酸性粒细胞炎症控制，但不能反映气道高反应性，故FeNO需联合IOS检查,更能精确判断哮喘的控制情况[16]。在本研究中的A0组、A+AR组、AR组的FeNO差异有显著统计学意义，两两比较A0组与AR组、A0组与A+AR组差异有统计学意义，A+AR组与AR组差异无统计学意义，提示变应性鼻炎可导致FeNO值升高。但本研究中A0组与A+AR组的差异有统计学意义，可能原因为纳入研究的A0组及A+AR组中嗜酸性粒细胞型哮喘的比例不足所致。FeNO作为一个反映气道炎性指标评估哮喘儿童的气道炎症易受其他嗜酸性粒细胞性炎症影响，从而可能不能准确评估所有哮喘儿童的病情。

随着对FeNO的深入研究，人们又发现另外一种小分子气体物质——一氧化碳(Carbonmonoxide,CO),它与NO有极为相似的病理生理作用:具有抗炎、调节平滑肌舒张、抗凋亡、抗增值等重要生理功能，细胞内NO水平、环磷酸鸟苷(cGMP)水平、体内激素分泌等都与CO的状态密切关联[17]。推测CO在支气管哮喘发病机制中亦有重要意义。研究发现eCO平不仅反映气道炎症状态，还能反映细胞氧化应激状态，CO作为氧化剂本身就有降低弹性蛋白酶、抑制生物活性的功能，而在哮喘的病理生理过程中，就有氧化剂和抗氧化剂失衡，因此从理论上分析，通过检测eCO可判断支气管氧化应激状态，由此eCO可以作为哮喘儿童监测气道炎症的新方法，而且是一种无创性的方法，尤其适用于包括学龄前患儿在内的一些配合度较差的患者中。但目前关于哮喘儿童eCO水平的研究报道相对较少。Pereira等研究发现eCO随着哮喘的严重程度而升高，eCO可作为反映哮喘控制的生物标志物[18]。国内程猛研究提示eCO在评价儿童哮喘病情控制中具有一定的临床意义[19]。本研究发现，A0组、A+AR组、AR组急性期eCO差异有统计学意义，两两比较发现A0组与AR组、A+AR组与AR组差异有统计学意义，A0组与A+AR组差异无统计学意义，临床缓解期3组eCO差异无统计学意义，提示eCO可作为学龄前哮喘儿童病情评估的指标，并且不受变应性鼻炎影响。

综上所述，FeNO、eCO和脉冲振荡肺功能检查三者可联合检测对3～5岁学龄前哮喘儿童进行病情评估，FeNO、eCO检测操作方便，比脉冲振荡肺功能更能反映患儿哮喘发作及控制的情况，指导临床治疗。鼻炎儿童在急性发作期FeNO可升高，eCO则不升高，相比FeNO，eCO不受鼻炎影响，更能准确反映学龄前儿童哮喘的急性发作情况。