肥胖与RAS调控血压及糖脂代谢的研究进展

王敏，邹霞，呼丹

(1.桂林医学院基础医学院研究所，广西 桂林 541004；2.桂林医学院检验学院，广西 桂林 541004；3.北京大学口腔医学院·口腔医院，口腔材料研究室 北京大学口腔医学院口腔医疗器械检验中心 国家药品监督管理局口腔材料重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心，北京 100081)

0 引言

肥胖是现在引起全世界卫生保健系统负担加重的一个重要原因[1]。来自全球195个国家的疾病负担研究报告称，现在肥胖症的患病率比1980年增加了一倍之多。世界卫生组织估计，2016年有19亿的成年人超重，其中有6.5亿人达到肥胖；此外还有3.8亿0-19岁的婴幼儿儿和青少年超重或肥胖。以前都认为肥胖主要来自于高收入国家，而在目前的超重和肥胖人群中60%是生活在发展中国家，并且高血压和肥胖相关的心血管系统疾病患病率正在迅速上升。

高血压是与肥胖相关的最常见的疾病之一，也是中风、心肌梗塞、心脏衰竭和慢性肾病的主要危险因素[2,3]，65-75%的原发性高血压是由超重或是肥胖引起的，72%的终末期肾病合并有高血压和二型糖尿病，肥胖也是这两种疾病的主要病因。肥胖诱发高血压的机制尚未完全阐明，但在过度肥胖与血压升高之间的肾脏、激素和神经系统因素之间的复杂相互作用方面已经取得了相当大的进展。现将肥胖通过RAS系统诱发高血压及肾脏功能缺陷的研究进展综述如下。

1 血压对肥胖的反应

有研究显示，在白人、黑人、西班牙裔和亚裔人群中，血压和体重指数之间存在近似线性关系[3,4]，60-76%的超重或肥胖患者血压高于140/90mmHg[5]。2017年美国心脏病学会/美国心脏协会指南将1期高血压定义为收缩压130-139mmHg或舒张压80-89mmHg[6]。这些新的标准将大大增加高血压的患病率，特别是在肥胖的年轻人中。一项针对25-74岁人群的研究报告称，与体重没有变化的人相比，5年内体质指数(Body Mass Index，BMI)每增加一个标准差，患高血压的风险就会增加30%。一项护士健康研究和健康专业人员随访10年研究中，即使是在正常的BMI范围内，体重的增加与高血压的高风险相关；随访46年，调整生活方式改变后，肥胖的年轻人患高血压的风险增加了3倍。

虽然原发性高血压与过度肥胖密切相关，但有些肥胖患者并不被认为是高血压。这一观察结果常常被解释为肥胖本身不足以引起高血压，遗传或表观遗传易感性或其他因素才是肥胖增加血压所必需。然而，对肥胖诱发高血压的遗传和表观遗传因素的研究一直不尽人意，它只能解释一小部分的高血压。虽然尚未发现介导肥胖高血压的基因，但是局部脂肪的分布会受到基因的强烈影响，进而影响心血管代谢紊乱的易感性，包括高血压[7]。与其他人群相比，一些人群似乎不太容易患与BMI和整体肥胖相关的高血压。例如，与白人相比，皮马印第安人肥胖的患病率很高，但高血压的患病率相对较低。可能因为皮马印第安人的肌肉交感神经系统活动比白人个体低，与肥胖没有很好的相关性。然而，体重仍然是皮马印第安人血压的最强预测因子[8]。在不同人群中，对身体局部脂肪分布的遗传影响也可能导致交感神经活动和血压对肥胖增加的反应差异。

肥胖同时血压正常的人减重后血压降低，但是大多数研究都没有测量内脏脂肪、肾窦脂肪(Renal Sinus Fat，RSF)和肾周脂肪(Perirenal Fat，PRF)皮下脂肪，它们是比BMI或是总脂肪更好的预测血压升高的指标。对于那些可抑制肥胖引起高血压的人来说(如皮马印第安人)，减重是否会降低血压和交感神经活动，同时减少特定脂肪储备，仍然未知。

2 肥胖诱发高血压的模型

在肥胖诱导高血压的过程中，或是因过度喂养肥胖的动物模型中，往往会发生肾脏血液动力学及神经激素的变化。慢性高脂饮食可导致兔子和狗的血压重复上升，其他心血管、肾脏、内分泌和交感神经系统的变化与肥胖有关，这些改变在狗和兔子的高脂饮食中与肥胖人群中的发现非常相识。然而，过度喂养和肥胖可能会迅速引起心肾变化，这些变化后来被代偿性病变所掩盖。例如，体重增加后早期出现肾血管扩张、肾血流和肾小球滤过率增加，但随后肾血管扩张和肾小球滤过率下降，这是由于肾脏损伤和肾单位逐渐受损所致。因此横断面研究可能不能揭示引发肥胖型高血压发展的时间依赖性心肾变化。另外，一些动物模型无法模拟在人类肥胖中观察到的心血管变化。例如，许多常用的动物肥胖遗传模型，如ob/ob和db/db小鼠和Zucker脂肪大鼠，都存在脂肪因子信号和神经系统网络信号的紊乱，这些紊乱介导交感神经的亢进和高血压。此外，遗传性肥胖或饮食导致肥胖的啮齿动物不像肥胖的狗、兔子和人那样表现出脂肪对肾包膜的粘附，从而导致肾脏受压[3]。

3 肾素-血管紧张素系统激活

在肥胖的动物模型和人群中肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin System，RAS)的大多数成分通常有不同的增加，包括血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)和肾素[3,9]。在肥胖中，尽管存在钠潴留和血压升高，RAS也会受到刺激，通常抑制肾素分泌、AngⅡ形成和醛固酮分泌。目前的研究发现，肥胖患者的AngⅡ水平有轻度升高主要是由肾素分泌增加引起的，这是由交感神经系统激活、肾脏压迫和其他因素如脂肪因子等引起的。肥胖的脂肪组织能产生大量的AngⅡ[10]，脂肪细胞生成血管紧张素原，并被肾素裂解产生血管紧张素Ⅰ(血管紧张素Ⅱ的前体)，但尚不清楚脂肪组织是否能产生足够的AngⅡ来影响血压波动或在肥胖引起的高血压中起主要作用。

尽管肥胖会导致AngⅡ形成的适度增加，但药物阻断RAS可以减少钠潴留和肥胖患者的高血压。肥胖增加了血压对AngⅡ[11]的敏感性，原因尚不清楚。低水平的AngⅡ刺激肾钠重吸收，AngⅡ通过直接作用于几个氯化钠转运体诱导动脉收缩。另外增加钠在肾小管管周毛细血管的重吸收，输出小动脉的收缩增加肾小球静水压力，均加重了血压升高和输入小动脉扩张对肾小球压力的不利作用。

如上所述，用AngⅡ受体阻滞剂、血管紧张素转换酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)抑制剂或肾素抑制剂阻断RAS可降低肥胖和高血压患者的血压[12-14]。虽然大多数高血压临床试验都将RAS阻滞剂作为治疗方案的一部分，但迄今为止，还没有大型的随机临床试验比较RAS阻滞剂与其他降压药在瘦的和肥胖的患者中的疗效。

ACE抑制剂或AngⅡ受体阻滞剂对RAS的拮抗作用可减弱但不能完全停止肥胖、高血压和2型糖尿病[15]患者肾脏损伤的进程。在这种情况下，RAS阻滞剂对肾脏的保护作用有部分与血压的降低有关，但也可能是由于传出动脉的扩张，从而降低肾小球的压力。

4 脂肪因子

脂肪细胞不仅仅是能量储存库，还分泌许多生物活性物质，影响新陈代谢和心血管功能，包括血压[16]。肥胖状态下，脂肪组织会重塑和膨胀，以适应过量能量摄入，同时显著改变脂肪因子的分泌。除了对整体肥胖的贡献外，内脏脂肪组织的致病作用可能与细胞因子的分泌有关，如肿瘤坏死因子(Tumour Necrosis Factor，TNF)和IL-6[7]，它们导致炎症、胰岛素抵抗和血压升高。此外，巨噬细胞浸润内脏脂肪组织的程度大于皮下脂肪组织，并分泌TNF等可能影响血压的促炎因子[7]。

有证据表明，脂肪组织质量的降低(脂肪密度和脂肪细胞大小的增加)可能显示心脏代谢的风险。内脏脂肪组织和皮下脂肪组织体积的增加以及脂肪组织质量的降低与心血管风险的增加有关，而BMI的增加并不能解释这一结果[17]。CT上的脂肪衰减的减少可能代表更高的脂滴密度或因不能增殖新的脂肪细胞而增加脂肪细胞的大小。大的脂肪细胞通常被认为比小的“健康脂肪细胞”分泌更多的炎性脂肪因子，与心脏代谢的风险更相关。

5 脂联素

脂联素是一种脂肪细胞分泌的蛋白质激素，促进葡萄糖代谢和脂肪酸氧化[18]。肥胖患者血浆脂联素浓度降低，特别是内脏脂肪过多的患者，其下调与胰岛素抵抗、糖代谢受损、脂肪酸代谢降低和脂肪异位积聚有关[19,20]。降低血浆脂联素浓度会导致肥胖患者内皮功能障碍和RAS、交感神经系统(Sympathetic Nervous System，SNS)的激活[19-21]。在人体中，低脂联素血症和高血压之间的关系已被广泛研究，但仍存在争议。种族可能是决定低脂联素血症的一个重要因素，因为在亚洲个体中脂联素水平降低与高血压有关，而在白人个体中则不是这样。

在脂联素敲除小鼠中检测了脂联素在心血管代谢调节中的作用，这些小鼠在维持正常盐摄取量时血压正常。相比之下，当喂食高盐食物时，这些老鼠的血压比对照组老鼠的血压有更大的增加，这暗示着血压的盐敏感性。补充脂联素可降低盐饲、脂联素敲除小鼠和Agouti蛋白异位表达而导致肥胖的KKAy小鼠的血压，[22]。脂联素缺乏是否会导致人体或肥胖实验动物的高血压尚未明确。因此，低脂联素血症是否只是肥胖诱发高血压的一个生物标志物，还是脂联素水平的降低是否会导致血压升高尚不清楚[23]。

6 瘦素

瘦素是一种主要由脂肪细胞产生的激素，参与多种生理功能，特别是调节能量平衡；与脂联素相反，瘦素的分泌随着脂肪细胞的增大而增加[24,25]。除了调节能量的储存，瘦素通过与瘦素受体结合，增加交感神经活动(Sympathetic Nerve Activity，SNA)，引起高血压[3,26,27]。血浆瘦素浓度与SNA高度相关[28]，急性注入瘦素会增加啮齿动物棕色脂肪组织、肾上腺和肾脏的SNA[29]。在啮齿动物体内灌注瘦素也会导致血压和心率轻度、渐进的升高[30,31]。慢性瘦素灌注缓慢发展的血压效应与轻度SNS激活一致，SNS激活不会引起血管收缩，但可能增加肾氯化钠再吸收。α-肾上腺素和β-肾上腺素受体的联合阻断消除了瘦素对雄性大鼠血压的慢性作用，这表明这些作用是由SNS介导的[32]。

瘦素对非肥胖啮齿动物慢性高血压的影响不大；然而，高瘦素血症也会导致厌食和刺激一氧化氮的产生，其效果往往会降低SNA和血压[31]。尽管体重减轻与食物摄入减少相关，在一氧化氮合成被抑制后瘦素对慢性高血压的影响大大增强[31]。瘦素对食物摄入的抑制作用在肥胖中减弱了，但它对肾交感神经活动的急性刺激作用似乎保留了下来，提示瘦素的抵抗具有选择性[30,33]。由于肥胖可能导致内皮损伤、生物利用度受损和对瘦素的厌食作用的抵抗，假如SNA的刺激如之前报到的那样被保留，那瘦素的血压作用可能在肥胖中得到增强[30]。在啮齿类动物中，高脂饮食诱导的肥胖能减弱瘦素的急性厌食症效应，但不会引起瘦素对血压和心率的慢性中枢神经系统的抵抗效应。到目前为止，在人类中还没有类似的报道，神经元和细胞内信号通路可能在肥胖中介导选择性瘦素抵抗也尚不清楚。

总之，肥胖引起肾脏、SNS、内皮和血管功能的复杂改变，这可能增加瘦素对SNA和血压的影响。然而，肥胖也会减弱瘦素对食欲、能量消耗和血糖稳态的影响。选择性瘦素抵抗在肥胖中发生的范围尚不清楚，但有效效应可能是保持甚至放大瘦素的高血压效应，减弱其有益的厌食症和抗糖尿病作用，这些作用都是有助于控制体重和防止代谢功能障碍。

7 结论和展望

过度肥胖，尤其是局部内脏区域和肾周的肥胖，占原发性高血压风险的65-75%[3,34]。尽管肥胖诱发高血压的复杂病理生理学机制仍在继续深入研究，但来自实验动物和人群的大量研究证据表明，过量的PRF、RSF和内脏脂肪的挤压导致肾压迫，活化RAS和刺激SNS共同介导肾钠重吸收的增加。脂肪因子，包括瘦素，也可能通过激活RAS和SNS导致肥胖引起的高血压。如内脏脂肪增加及其不良的心脏代谢作用持续多年，靶器官的损伤和慢性肾病可能加重高血压，使血压对抗高血压治疗产生耐药性。

关注饮食、运动和生活方式改变的干预措施对一些肥胖性高血压患者可能有效，但复发率高，许多患者无法维持减重，以大幅降低他们患心脏代谢和肾脏疾病的风险。许多国家肥胖症的高发病率及其对人体几乎每个器官的不利影响、巨大的经济社会负担，都催生了对有效治疗药物的巨大需求。虽然一些治疗肥胖的药物已经开发并投放市场供临床使用，但要研制出在减肥方面非常有效并且具有令人满意的安全性的药物仍是一个挑战。减肥手术可以迅速逆转肥胖对代谢和心血管的许多影响，但目前只有一小部分患者被推荐使用。对于大多数超重或肥胖的人来说，治疗策略主要是针对高血压、代谢紊乱和其他过度肥胖的不良后果。过去20年中对肥胖的病因及结局的研究大大增加，在调节食物摄入量、能量消耗和代谢性疾病功能的途径中都有新的发现，更多更有效的防治肥胖和高血压的策略在不久的将来会成为现实。