尿酸代谢与炎症性肠病关系的研究进展

师丽，袁浩，刘敏，郑亚，王玉平，郭庆红

1兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2兰州大学第一医院消化科；3兰州大学第一医院甘肃省胃肠病重点实验室

尿酸是人体嘌呤代谢分解的最终产物，正常人体内的尿酸约2/3经肾脏代谢随尿液排泄，1/3经肠道代谢，另有少量随汗液排出。尿酸经肠道的排泄与尿酸转运蛋白和肠道菌群有关，肠上皮细胞存在各种尿酸转运蛋白，比如ABCG2、SLC2A9等，当这些尿酸转运蛋白表达异常时，就会导致尿酸排泄异常。既往研究表明，尿酸与心血管疾病、代谢性疾病、呼吸系统疾病、肿瘤、帕金森病等多种疾病相关；新近研究发现，尿酸与炎症性肠病（IBD）也有相关。IBD是一种慢性复发性非特异性肠道炎性疾病，其发病机制主要是遗传易感性和环境对菌群相互作用的结果，通过削弱肠道屏障导致肠道免疫的过度激活。IBD包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）和病理不能确定为UC或CD的未定型结肠炎（IC）。研究发现，大多数IBD患者存在尿酸代谢紊乱，同时肠道菌群、氧化应激均参与了尿酸代谢过程。现将尿酸代谢与IBD关系的研究进展综述如下。

1 尿酸代谢影响IBD的机制

1.1 尿酸代谢对肠道屏障功能的影响肠道屏障功能障碍是IBD发病的重要环节，大多IBD患者肠黏膜屏障的正常防御功能受损，表现为肠黏膜通透性增加，肠道上皮炎症反应增强。肠黏膜屏障的完整性破坏，影响肠道上皮细胞尿酸转运蛋白的功能，进而导致肠道尿酸排泄障碍，尤其合并慢性肾功能不全的IBD患者，肠黏膜功能的改善对于其预后有重要意义。

研究显示，在致病性大肠杆菌和产志贺毒素大肠杆菌感染野生型兔模型中，肠道内黄嘌呤氧化酶活性增加，其氧化产物尿酸显著高于血清尿酸水平，并且肠腔内形成尿酸晶体，谓之“肠道痛风”［1］。这提示尿酸本身可以在肠道中产生炎症效应，与过氧化氢无关。YUN等［2］研究认为，肠道是大鼠尿酸分布和清除的重要器官。在结肠炎小鼠模型中，由酿酒酵母诱导的肠上皮细胞产生的尿酸增加会加剧结肠炎，其机制可能与肠道内尿酸水平升高导致肠道黏膜通透性增加有关。GUO等［3］报道，通过敲除Uox基因构建高尿酸血症小鼠模型，发现高尿酸血症可导致肠道屏障功能损伤，组织学表现为肠绒毛稀疏、黏膜和黏膜下层水肿，肠道通透性增加，血清TNF-α、IL-6水平升高，可能与尿酸诱导的炎症反应相关。LV等［4］用上述建模方法进一步探索尿酸损害肠道屏障功能的机制，认为其分子机制是由依赖活性氧的转运蛋白TSPO激活NLRP3炎症体，肠上皮紧密连接蛋白表达下调，进而发生肠道上皮功能障碍。以上研究表明，血清尿酸水平升高是肠道屏障功能的危险因素。

肠道上皮细胞受损可导致肠道上皮尿酸转运蛋白功能障碍，使血清尿酸水平升高。病理性尿酸水平升高预示炎症因子风暴，即尿酸通过诱导NALP3与半胱天冬酶1、凋亡相关斑点样蛋白组成NALP3炎症复合体，后者激活IL-1β引起并扩大炎症级联反应。VAZIRI等［5］报道，慢性肾病大鼠肠尿酸排泄增加，其中肾尿酸排泄严重受损。YANO等［6］在5/6肾切除大鼠模型中发现，尿液中尿酸排泄量较低，同时回肠中ABCG2呈过表达，但血清尿酸未显著增加。此外还有学者发现，肠道ABCG2功能障碍影响高尿酸血症的严重程度［7］。动物实验表明，ABCG2基因敲除小鼠肠道尿酸排泄减少，血清尿酸水平升高；然而经尿液排泄的尿酸显著增加［8］。提示肠道上皮尿酸盐转运蛋白ABCG2功能障碍对血清尿酸水平产生影响，表明肠道是尿酸排泄除肾以外的重要途径。MA等［9］发现，血清尿酸升高通过TLR4/NLRP3通路诱导线粒体功能障碍并激活NF-κB信号通路，导致肠上皮细胞炎症损伤，影响肠道微生态。这证明血清尿酸水平升高可介导炎症反应造成肠道上皮细胞损伤，进而影响肠道尿酸排泄，造成连锁反应。

1.2 尿酸代谢对肠道菌群的影响肠道菌群是一个复杂庞大的微生物形态系统，受多种因素影响，当发生菌群失调时，可影响人体的多种生理代谢活动，包括尿酸代谢。肠道菌群通过分泌产生活性酶参与嘌呤和尿酸的分解代谢，反之肠道菌群的变化可相应影响尿酸的生成与分解代谢。

肠道菌群参与尿酸代谢的机制主要是促进尿酸排泄和增加尿酸分解。大肠杆菌能够分泌嘌呤氧化代谢的关键酶黄嘌呤脱氢酶促进尿酸的生成，乳酸菌属和假单胞菌属通过产生短链脂肪酸（如丁酸）增加肠道尿酸分解，肠道菌群亦可通过调节肠道上皮细胞的尿酸转运蛋白（如ABCG2和SLC2A9等）参与调节尿酸的排泄。有学者发现，部分肠道菌群通过产生短链脂肪酸（如丁酸）调节肠上皮细胞的增生和修复，改变肠道上皮的尿酸转运蛋白的数量和分布进而影响尿酸的转运和排泄。

尿酸代谢与肠道菌群之间相互影响，体内血尿酸升高可引起肠道环境的改变，进而引起肠道菌群种类和丰度的改变。拟杆菌已被证明是IBD的生物标志物，有研究发现，痛风患者体内存在拟杆菌属的富集，但是否与尿酸水平相关尚不清楚［10-11］。另有研究发现，肠道益生菌对尿酸具有分解作用，比如酪酸梭菌、乳酸菌、双歧杆菌等均可以降低尿酸水平。王力等［12］对高尿酸大鼠模型给予酪酸梭菌干预，发现大鼠血尿酸水平明显下降，同时肠道炎症细胞因子生成减少，说明酪酸梭菌有助于改善肠道慢性炎症，稳定肠道微生态。此外，加氏乳杆菌可以直接利用嘌呤，减少人体肠道对食物来源嘌呤的吸收，有利于加快尿酸代谢。曹统［13］采用Uox基因敲除法建立原发性高尿酸血症小鼠模型，发现其肠道乳酸杆菌和双歧杆菌数量减少；给予益生菌补充治疗后，小鼠血尿酸水平降低。提示肠道菌群种类及数量能够在一定程度上影响尿酸水平。

IBD患者往往合并肠道菌群失调，表现为益生菌数量减少，致病菌数量增加。肠道益生菌可分解尿酸，降低血尿酸水平，稳定肠道微生态；反之，尿酸水平降低有助于肠道菌群的定植，进而改善肠道的慢性炎症状态，恢复肠道微生态。这为临床IBD患者提供了一种新的治疗策略。

1.3 尿酸代谢对氧化应激的影响氧化应激在IBD的发生发展过程中起关键作用，促氧化剂与抗氧化剂失去平衡可导致肠黏膜损伤［14］。研究表明，IBD患者的抗氧化能力显著降低，结肠黏膜中ROS产生的增加和总抗氧化剂的降低可引起严重的应激反应［15］。大量研究表明，结肠炎给予抗氧化剂是有益的。SHASTRI等［16］对急性结肠炎小鼠给予抗氧化剂艾地苯醌干预后，肠道炎症明显减轻。GUA⁃ZELL等［17］对结肠炎患者给予抗氧化剂橙皮苷甲基查尔酮进行治疗，结果显示肠道黏膜组织中的促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等显著降低，肠道炎症明显改善。此外，从植物中提取的姜黄素［18］、西花蓟马［19］、橄榄苦苷［20］等均具有抗氧化活性，能够显著改善IBD患者或实验性结肠炎小鼠的肠道炎症程度。因此推测，抗氧化疗法可能成为治疗IBD的新的策略及靶点，尤其对药物耐受及反复发作的患者。

尿酸是人体内最丰富的自由基清除剂，具有强大的抗氧化能力，可以清除进入循环系统一半以上的自由基［21］。血清尿酸水平升高是对氧化应激增加的生理反应，其作为治疗性抗氧化剂的潜在价值已被认可。有学者提出，尿酸抗氧化作用具有局限性，高于生理浓度的尿酸水平会破坏机体内氧化还原平衡系统，进而促进氧化应激损伤［22］。一项随机对照的双盲研究比较了1 000 mg尿酸和1 000 mg维生素C对健康志愿者全身给药的影响，发现在药物输注期间，尿酸组血清自由基清除能力较基线显著增加，表明尿酸的抗氧化作用远远大于维生素C［23］。

有研究指出，尿酸的作用具有双重性，其有益作用即为抗氧化作用，防止氧化应激损伤，但尿酸不能清除所有自由基比如超氧化物，且其发挥抗氧化作用的环境只是亲水环境；另一方面，尿酸亦与某些氧化物反应产生促氧化作用，导致氧化应激损伤［24］。HAYDEN等［25］指出，在动脉粥样硬化的微环境中，尿酸的抗氧化作用可以转变为促氧化作用，进而促进粥样斑块中低密度脂蛋白的氧化，然而关于其促氧化作用具体机制尚不明确。目前研究表明，高尿酸是心血管系统疾病、神经系统疾病的危险因素之一，尿酸能够通过多种途径导致氧化应激损伤，参与各种疾病的发生发展；同时尿酸在不同疾病中、不同的病理生理状态下，其与氧化还原平衡系统之间的关系也不同。

血清尿酸的变化可引发氧化应激，加重肠道炎症，逐渐成为IBD的关注点。生理浓度下的尿酸在体内发挥抗氧化作用，而高于生理浓度的尿酸可作为促氧化剂扩大机体的氧化应激损伤［22，26］。以上提示IBD患者尿酸代谢紊乱的机制可能与氧化应激有关，为其治疗提供了新靶点、新策略。

2 尿酸代谢对IBD患者的病情评估价值

目前关于IBD患者尿酸水平的相关性研究较少，尿酸对于IBD患者是一种保护因素还是一种危险因素学术界仍有争议。

蒋传林等［27］报道，CD患者血清尿酸水平明显高于健康人群，并且高水平的血尿酸与CD的发病风险并无明显相关。谭丽［28］研究发现，尿酸水平只在重度UC患者降低，且血清尿酸与肠道炎症的严重程度呈负相关，推测尿酸可能是UC的保护因素。

然而也有研究显示尿酸可能是IBD的危险因素之一，其血清浓度超过正常范围会产生毒性，加重肠道炎症。尿酸/肌酐比值相对于尿酸能够更准确反映内源性尿酸的产生，并且消除不同肾功能和营养状态造成的影响，是代表尿酸代谢的生物标志物。ZHU等［29］报道，血清尿酸/肌酐比值与CD的疾病活动性相关，与UC无关；对较高的尿酸/肌酐比值结肠CD患者和抗酿酒酵母抗体（ASCA）阳性的CD患者进行诱导治疗后，患者的尿酸/肌酐比值显著降低。这表明尿酸可能是提示CD疾病活动性的新指标，尿酸水平升高是CD的危险因素。在UC患者中，尿酸作为危险因素亦有相关报道。TIAN等［30］发现，UC患者的血清尿酸水平显著高于健康人群，并进一步阐明血清尿酸是UC的独立危险因素。王春莹等［31］证实，UC患者的血清尿酸水平升高，且与疾病严重程度、Mayo评分和血清炎症因子（TNF-α、ILβ和IL-6）水平呈正相关。这提示尿酸会增加UC患者体内炎症因子的分泌，加重UC病情，并有望用来辅助评估临床UC患者病情严重程度。上述文献表明，尿酸可能是IBD的危险因素，其水平升高对肠道炎症产生影响，血清尿酸水平可能作为评估IBD患者疾病活动性的潜在标志物。

关于IBD患者的尿酸水平对于临床病情评估的价值，目前尚无统一结论，既往研究结果的差异性可能与样本的来源、数量等因素有关，有待更多的临床试验证实。可以肯定的是，IBD患者存在尿酸水平异常，对于患者的临床表现、治疗、预后均有不同程度的影响，监测尿酸水平可能为评估疾病活动性、严重程度提供一定的参考。

3 治疗IBD的药物对尿酸的影响

IBD患者的尿酸水平受很多因素影响，其中IBD治疗药物对其影响不容忽视。研究发现，IBD患者使用5-氨基水杨酸后对肾功能损伤较大，并影响血清尿酸的分泌与排泄［32］。目前针对生物制剂使用对尿酸代谢影响的研究较少，临床中尚未观察到使用生物制剂后尿酸水平的变化。

黄嘌呤氧化酶抑制剂具有抗炎、抗氧化和免疫调节特性，在治疗自身炎症性疾病中的功效远远超出了抑制黄嘌呤氧化酶和降低尿酸盐水平的能力，这极大地有助于自身免疫性疾病的临床缓解。别嘌呤醇是常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要用于治疗痛风和高尿酸血症，在IBD治疗中作为硫嘌呤的辅助药物。CHIARO等［33］研究发现，尿酸水平升高可增强肠黏膜通透性，进而导致小鼠结肠炎的恶化；对结肠炎小鼠给予别嘌醇灌胃后，肠道炎症明显改善，推测尿酸可能是控制IBD活动水平的一个潜在治疗靶点。奥沙拉嗪是治疗UC的药物之一，动物实验显示，奥沙拉嗪能够在一定程度上抑制高尿酸血症小鼠肠道黄嘌呤氧化酶的活性，同时降低血清尿酸水平［34］。黄嘌呤氧化酶抑制剂为IBD或合并尿酸水平异常患者治疗提供了一种新选择，一方面有助于肠道炎症的改善，另一方面能够一定程度地降低尿酸水平。但目前多数实验结果来自动物模型，其临床适用性需要进一步通过临床实验来评估。

尿酸代谢与炎症性肠病的关系逐渐受到关注，肠道菌群、氧化应激与尿酸代谢之间相互影响。鉴于尿酸有促氧化和抗氧化的双重作用，其水平高低对于IBD患者的临床改善具有重要意义。目前国内外研究对IBD患者尿酸水平意义尚无统一结论，对于IBD患者尿酸水平是否为IBD的一种临床危险因素，其尿酸水平异常是否需要临床干预，以及其血清尿酸指标可否作为评估疾病活动性、病情严重程度、预后、病情复发等的标志物，还需要大量临床试验去验证。进一步揭示尿酸代谢与炎症性肠病之间的关系，可为临床IBD治疗提供更多有效信息，进而改善肠道疾病患者的预后。