肺癌辨证分型研究进展

杨 昕，李和根

(1.上海中医药大学，上海 200032；2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

癌症是全球第二大死亡原因，全球仅2020年的恶性肿瘤新发病例已高达1929万例，死亡病例约996万例。我国人口约占世界总人口的18.4%，但恶性肿瘤新发病例和死亡病例分别约占全球的23.7%和30%，其中肺癌的发病率和病死率居恶性肿瘤之首[1-3]。

经数十年的探索和实践，中医药对于肺癌的疗效较为肯定，是目前除手术、化疗、放疗、靶向、免疫治疗外不可或缺的治疗手段。中医古籍中并无肺癌之名，现代研究认为“肺积”“痞癖”“息贲”等与其最为接近。如《难经·五十四难》：“肺之积名曰息贲……久不已，令人洒淅寒热，喘咳，发肺壅”。溯其病因病机，《内经》中有“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”的总则。隋代巢元方在《诸病源候论》中指出：“积聚者，由阴阳不和，腑脏虚弱，受于风邪，搏于腑脏之气所为也”。明代李中梓亦在《医宗必读》中提出：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。可知正气亏虚是导致肿瘤发病的重要因素。再加之六淫之邪乘虚袭肺，致使气血津液运行不利而成痰浊血瘀，日久胶结最终形成肺部积块。

肺癌的发生与发展是一个动态变化的过程，辨证论治是中医认识和治疗肺癌的基本原则，准确辨证是中医药取得疗效的基础。肺癌的证候研究虽已取得一定成果，但尚未形成统一的中医证候诊断标准和疗效评价体系，规范化研究仍欠完善。现将近年来肺癌辨证分型研究进展综述如下，为肺癌证候客观化、规范化研究提供依据。

1 证候分型的多样性

1.1 临床研究 关于肺癌证候分型的临床研究屡见不鲜，现代医家多根据自己的临床辨治经验对肺癌的证候分型予以归纳总结。刘嘉湘[4]曾于1985年报告经组织学或细胞学确诊的肺癌310例，将其分为阴虚内热、气阴两虚、脾虚痰湿、阴阳两虚及气滞血瘀五型，其中以阴虚内热、气阴两虚最为多见。王笑民等[5]统计1985-1993年108例非小细胞肺癌患者的辨证分型，发现其中60.2%存在气虚血瘀证，并提出肺癌中医治疗应以益气活血、祛痰解毒为主。李丛煌等[6]回顾2002-2007年283例非小细胞肺癌患者，分为25种证候类型，其中所占比例较大的为气阴两虚型、气虚型、气虚血瘀型、痰湿瘀阻型。韩丹等[7]调查分析2010-2015年861例肺癌患者，发现原发性非小细胞肺癌证型以气虚、阴虚证居多，并与肺、脾、肾三脏功能失调密切相关。由于肺癌的病性虚实夹杂，医家又往往采用八纲、脏腑、气血津液辨证等不同中医辨证方法，致使肺癌证候分型结果条目繁复，且多具主观性和经验性。

1.2 证素分布研究 传统的分型方法使肺癌辨证颇具灵活性，较难形成统一的标准，且肺癌患者临床症状存在多样性，较难与某一证型的理论症状完全吻合。有学者提出，应在传统辨证分型的基础上构建以证素为核心的辨证新体系，即将证候拆分为最小单元，分成病位证候要素和病性证候要素后再加以统计分析，以观察肺癌证候的分布和组合规律[8]。

韩燕等[9]统计1989-2013年48篇肺癌中医证治文献，将3672例病例的22种证候类型分为29种证素，发现非小细胞肺癌病位主要涉及肺、脾、肾，病性以气虚、阴虚较为多见。贺佐梅等[10]挖掘2013-2017年7435份非小细胞肺癌患者病案，运用文锋-Ⅲ中医(辅助)诊疗系统对四诊信息进行证素辨证，同时将病案中的中医辨证结果拆分成单一证素，比较两者间的异同。统计后发现，肺癌的病位证素主要在肺，病性证素主要为阴虚、气虚、痰、血瘀等，且证素辨证结果与临床用药的分布规律更为契合。

1.3 四诊规范化研究 《灵枢·外揣》曰：“司外揣内，司内揣外。”《丹溪心法》曰：“有诸内必形诸外。”四诊所得的信息是疾病外在表现的概括。而随着现代科学技术的发展，越来越多的学者尝试运用舌象仪、脉诊仪等四诊规范化仪器，使肺癌的辨证分型及治疗成果实现客观、量化，并进一步建立肺癌的转归与预后评价体系。

苏婉等[11]运用数字化中医舌象分析仪观察207例肺癌患者的舌象，发现多数证型的主要舌象特征与证型内在病机吻合，舌色、苔色与舌苔厚度在精气两亏、脾虚痰湿、痰热内蕴、阴虚内热四组证型中的分布具有统计学意义。焦丽静等[12]采用TDA-1小型舌象仪观察中医药联合化疗对于149例早期非小细胞肺癌术后患者舌象的影响，发现气虚证肺癌患者经化疗后，其证候向气虚夹痰、夹湿、夹瘀变化，而中医辨证治疗可改善患者舌象，证明舌象参数变化可有效反映中医药治疗效果，作为疗效评价指标。

2 证候分型与客观指标的相关性

为使肺癌证候分型进一步客观化，建立规范的肺癌证型体系，近年来肺癌证型和客观指标的相关性研究不断增多。中医证型和临床客观指标的对应有利于促进中西医的贯通与交流，同时有助于中医治疗肺癌临床疗效的判定。

2.1 证候分型与病理类型 病理检测是诊断肺癌的“金标准”，也为肺癌患者后续治疗方案的选择提供依据，但目前对于肺癌证候分型与其病理类型的相关性研究并未达成统一结果。

部分学者认为不同病理类型的肺癌之间存在中医证候分布的差异。杜秀婷等[13]分析1075例肺癌的中医证型与其病理类型的关系发现，肺癌虽然以气虚、阴虚为本，但是腺癌兼有化热，鳞癌兼见气滞血瘀，小细胞癌多兼痰湿，大细胞癌兼有阴虚内热、气滞血瘀。徐晓翌等[14]发现，肺腺癌中所占比例最大的是寒湿证，其次为虚证；肺鳞癌则以气阴两虚证最为多见，其次为痰热证。然而李丛煌等[15]动态观察115例初治非小细胞肺癌患者治疗前后7个时点的证候变化情况，发现随着病程推移，虚证、实证、单一证型均呈减少趋势，而虚实夹杂证、复证渐多。可知肺癌的证候分型在其发生发展及治疗的不同时期可能产生变化，但肺癌的病理类型一般不会随之改变，故而更多学者[16-18]认为肺癌证型和病理类型间不存在相关性。

2.2 证候分型与临床分期 李中梓在《医宗必读》中指出：“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补；末者，病魔经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补。”而TNM分期是西医学广泛运用的实体恶性肿瘤分期系统。肺癌TNM分期通过评价肿瘤的发生部位、大小、淋巴及远处转移等扩散程度来评估病情，了解其预后，为治疗方式的选择提供决定性依据。故而证候分型和TNM分期均能一定程度上体现病程早晚、病情轻重。付艳丽等[19]统计分析388例肺癌患者证型分布与其临床分期间的相关性，发现肺阴虚证贯穿于肺癌发病过程，而脾气虚证较多出现在晚期肺癌。周舟等[20]研究100例肺癌术后患者的中医证型与肿瘤分期，发现ⅠA期、ⅡA期患者以脾肺气虚、气阴两虚为主，ⅠB期、ⅡB期、ⅢA期患者以脾肺气虚、痰湿瘀阻多见。鲍建敏[21]分析113例非小细胞肺癌患者的中医证型和TNM分期，发现I、Ⅱ期患者证型以脾虚痰湿型为主，Ⅲ期患者以阴虚内热、气阴两虚为主，Ⅳ期患者以气阴两虚为主。综合上述，考虑肺癌证候分型和TNM临床分期存在相关性，但两者间的具体对应关系未达成统一结果，尚待更多临床数据进一步探索。

2.3 证候分型与免疫功能 细胞免疫功能的低下与恶性肿瘤的发生发展密切相关。细胞免疫由T淋巴细胞介导。CD3+是成熟T细胞表面的共同标志；CD4+是辅助性T细胞，维持其细胞数目的稳定和比例的稳态，有助于增强机体免疫功能；CD8+则会抑制T细胞，促进肿瘤的生长、扩散和转移；自然杀伤细胞(Natural killer cell，NK)则是人体固有免疫细胞，其活化可以有效阻断肿瘤的免疫逃逸[22]。临床通过检测外周血T细胞亚群及NK细胞的活性了解患者的免疫功能[23]。李际强等[24]分析219例肺癌患者中医证型与其细胞免疫功能的相关性，发现阴虚毒热、肺肾两虚、气阴两虚、肺脾气虚证患者的外周血中CD3+、CD4+均明显低于气滞血瘀证、痰瘀蕴结证。但胡小梅等[25]分析89例非小细胞肺癌患者，发现气滞血瘀、肺脾气虚、痰湿瘀阻、气阴两虚证患者的CD4+细胞数和CD4+/CD8+比值依次减少，CD8+细胞数依次增多。姚逸临等[26]分析144例非小细胞肺癌术后患者的证型分布及其免疫功能的关系也发现肺脾气虚型患者的CD3+、CD4+、NK最高。

综合上述，辨证为虚证的肺癌患者免疫功能较实证差，尤以气阴两虚患者最甚，但同为虚证的肺脾气虚证患者免疫功能相对较好，其原因和产生机制尚待进一步研究证明。

2.4 证候分型与肿瘤标志物 血清肿瘤标志物在正常机体组织中含量较少或几乎不存在，故而动态监测其含量变化对于肿瘤的发生和发展有一定的提示作用，有利于肿瘤的早期诊断和预后判定。各种肿瘤标志物的灵敏度不同，多种肿瘤标志物的联合检测可以有效提高诊断的精准度和灵敏度，减少漏诊与误诊的发生。癌胚抗原(Carcino embryonic antigen，CEA)、鳞状细胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen，SCCAg)、细胞角蛋白19片段(Cytokeratin antigen 21-1，CYFRA21-1)在肺癌患者体内含量均显著高于健康人，被广泛用于肺癌的筛查与随访[27-29]。戴随等[30]分析300例原发性非小细胞肺癌患者的中医证候分型与血清肿瘤标志物的相关性，发现阴虚痰热和气阴两虚证的肺癌患者的CEA升高显著，而CYFRA21-1和SCCAg则在气虚痰湿证、肺郁痰瘀证肺癌患者中升高较为明显。翟鑫[31]研究288例非小细胞肺癌术后患者，发现CEA升高的多为气滞血瘀证、痰热阻肺证患者，CYFRA21-1升高则以气阴两虚、阴虚内热等阴虚证患者多见，SCCAg升高则以肺脾两虚证患者为主。

综合上述研究结果，肺癌辨证分型虽未统一，但考虑肺癌证候分型和以上肿瘤标志物的血清值水平存在一定相关性，并有研究者推测，这种关联的形成是由恶性肿瘤分子水平的特异性和细胞基因的表达差异所致的，可待进一步深层次的研究。

3 西医治疗对证候分型的影响

肺癌的诊治过程是复杂的，期间病情的演变和治疗造成的干预都可能对肺癌的证候分型产生影响。

3.1 放疗对证候分型的影响 放射治疗是使放射线离子与机体组织细胞发生碰撞，其释放的高热量可以直接损伤细胞的脱氧核糖核酸，从而杀死肿瘤细胞。中医认为放射线虽有化痰、散瘀之效，但本质为“火毒之邪”，易耗伤人体气血津液、损伤正气，且因其不遵循传变规律、直中脏腑而不同于一般火毒邪气。刘舒畅[32]归纳比较88例肺癌患者放疗前后证素变化，发现放疗前病位证素主要包括肺、脾、肾、心等，病性证素主要包括痰、气虚、湿等，而放射线有耗气伤阴之弊，主要影响脾、肾、胃、肺等，放疗后患者的证候分型以热毒、气阴两虚为主，故而可预防性使用益气养阴、清热解毒的中药协同增效治疗。

3.2 化疗对证候分型的影响 近年来肺癌的早期诊断技术不断发展，但仍有许多患者在确诊时已进入晚期，丧失手术机会，需进行姑息性化疗。即使病灶已通过手术切除，除IA期患者外，多数患者仍能从化疗中获益。刘哲等[33]发现肺癌患者化疗前多以痰湿证、阴虚证为主，化疗期间逐渐向气血两虚、痰瘀互结转变，化疗后气血两虚证、气阴证和阳虚证患者较前明显增加。殷采苇[34]发现初次化疗前的晚期肺癌患者以气虚痰湿证最多，随着病程的延长及化疗次数增加，痰湿证逐渐减少而瘀毒证有所增加，气虚证和气阴两虚证贯穿始终。

综合上述研究结果，化疗久之易损伤患者脏腑之气致虚证增多，出现食欲减退、恶心、腹泻及骨髓抑制等不良反应。脾胃为后天之本，脾虚气损则气血生化无源。故而化疗期间可予益气健脾的中药缓解化疗的不良反应。

3.3 分子靶向治疗对证候分型的影响 分子靶向治疗以驱动基因作为靶点，通过封闭关键受体抑制肿瘤细胞的生长过程。近些年，随着对肺癌分子生物学探索的不断深入，更多驱动基因被发现，靶向药物治疗已全面改变肺癌的诊疗模式[35-38]。许海柱等[39]发现经表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗后的非小细胞肺癌患者以肺阴亏虚证、气阴两虚证较多，常见皮肤瘙痒、皮疹、口腔溃疡等不良反应。徐婷[40]观察晚期非小细胞肺癌患者经厄洛替尼治疗前后的证候变化情况，发现治疗前证候分布以脾虚痰湿、气阴两虚、阴虚内热为主，治疗后阴虚内热、气阴两虚证的占比明显升高。刘春燕等[41]在对照组单用吉非替尼靶向治疗的基础上联合沙参麦冬汤加减治疗58例晚期非小细胞肺癌患者，发现联合治疗组免疫功能较对照组改善，且1年存活率、总有效率均高于对照组。

综合上述研究结果，可知靶向药物在控制病灶的同时多易耗伤阴液，阴亏则体内热毒愈盛，可予益气养阴解毒的中药以增效解毒。

4 小 结

中医药与西医治疗相结合，对肺癌患者起减毒增效、延缓耐药、调节免疫等作用，亦可延长一线治疗结束后患者的无进展生存期，延缓复发转移[42-45]。但目前肺癌的中医证候分型尚无统一的评判标准，以致相关临床研究结论间存在偏差性而无法互相认可。故应通过大样本和多中心临床试验，尽早制定统一的肺癌证候分类标准，同时引入更多现代研究方法，进一步将临床客观指标与肺癌证型相结合，建立规范化的中医肺癌诊疗体系。