心脏磁共振技术在高原心脏病早期心肌损伤中的应用研究进展

蒋月薪, 郭应坤

(四川大学华西第二医院, 1.放射科, 2.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室, 四川 成都, 610041;3.西藏自治区人民政府驻成都办事处医院 放射科, 四川 成都, 610041)

高原心脏病(HAHD)是慢性高原病的一种，其定义是生活在海拔2 500 m以上地区的人群发生的心脏病，以显著的肺动脉高压为基本特征，并伴有右心室肥厚和右心功能不全[1]。HAHD具有发病率高、预后差的特点，严重威胁高原人群的生命安全。目前，国内外对HAHD研究的热点主要是明确心肌损伤的机制，挽救可存活心肌，寻找有效药物靶点，保护心功能，提高患者的生存质量。欧洲/美国心脏病学会[2-3]及《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]均肯定了心脏磁共振(CMR)在心肌疾病早期诊断、危险分层、预后判断中的重要价值。本研究阐述HAHD的临床特点、心肌损伤机制、CMR早期评价方法及临床价值，旨在为HAHD患者提供早期诊断依据，指导临床用药，长期监测预后。

1 HAHD的临床特点

据世界卫生组织(WHO)统计[5], 全世界有1.4亿人生活在高海拔地区，中国有6 000万～8 000万人口居住在海拔2 500 m以上的地区，并有大量从低海拔地区移居或旅居高原的易感人群。调查研究[6]显示，HAHD在南美洲高原地区的发病率为8%～15%, 在中国青藏高原地区的发病率约为3.2%。HAHD发病率一般具有男性高于女性、儿童高于成人、移居汉族高于世居藏族的特点，且发病率随海拔高度增高而升高[7]。临床上, HAHD可急性或亚急性起病，急性者以肺动脉高压引起右心室扩大和充血性右心衰竭为特征，慢性者以右心室后负荷过重所致的右室肥厚为主的多脏器损伤为特征。HAHD早期临床特点不明显，随着病情进展，晚期可出现心力衰竭、恶性心律失常、猝死等，往往预后不良。进一步明确HAHD心肌损伤的机制并结合临床特征，对该病的防治有积极且深远的意义。

2 HAHD心肌损伤机制及病理生理变化

2.1 心肌细微结构的改变

HAHD造成心肌损伤的主要原因是缺氧，缺氧增强了机体的氧化应激反应，导致心肌细胞中活性氧自由基(ROS)大量蓄积，而ROS对组织细胞、蛋白和DNA具有明显的损伤作用[8]。研究[9]发现镜下可观察到心肌细胞肿胀、变性，心肌纤维稀疏、溶解、断裂且排列紊乱，线粒体肿胀，肌浆网高度扩张，糖原颗粒减少，细胞间质水肿，肌膜破裂缺损。急性缺氧多引起心肌炎性、水肿改变，而慢性缺氧更易引起心肌重塑、心脏形态及功能的改变。研究[10]证实，高原低压低氧环境引起的心肌损伤程度随海拔高度的增高而加重，且是一种以右心为主的全心损伤。

2.2 心肌代谢的改变

正常情况下，心肌能量代谢主要是脂肪酸代谢和葡萄糖代谢，其中脂肪酸氧化占心脏有氧代谢的70%左右[11]。慢性缺氧时，心肌细胞通过增加线粒体的数量而加大氧气的有效利用率; 同时，心肌细胞调节相关底物酶的活性，促进代谢产物的交换，使葡萄糖利用增强而减少脂肪酸利用，以此实现心肌细胞慢性缺氧反应[12]。然而，长期慢性缺氧可使线粒体结构发生改变，影响合成三磷酸腺苷(ATP)的能力，导致心脏功能受损，表现为心收缩力减弱及心搏量减少。

缺氧对心肌造成的损伤可使HAHD最终发展为以右心功能不全为主的慢性缺氧性心肌病，且这种损伤是不可逆的。目前，影像技术的快速发展为早期检测出心肌损伤提供了有效手段，特别是CMR技术已经被列入多种心脏疾病的诊断指南。

3 CMR

CMR能对心脏的解剖结构、瓣膜运动情况、心功能、心肌组织特征进行“一站式”评估，具有重要的临床应用价值[13]。目前，国内外利用CMR技术对HAHD的影像研究较少，而已有的研究也多聚焦于形态及功能学的改变，心肌损伤方面的报道较少。在最新的肺动脉高压(PAH)分类中，HAHD被归类为第3类[14], 因此可以参考PAH及其他具有相同病理生理学改变的心脏疾病的CMR影像资料，为评估HAHD患者心肌受损情况提供一定的借鉴价值。

4 CMR在评价HAHD形态和功能中的作用

目前，临床常用超声心动图来评价HAHD形态和功能的改变，但超声结果易受图像质量、测量手法及患者自身条件等影响。更重要的是，超声心动图无法反映HAHD患者早期心肌病变。CMR作为评估心功能的“金标准”，凭借单次检查便可获取心脏形态和功能评价的重要信息。

4.1 形态学改变

HAHD患者主要以右心受累为主，表现为右心肥厚扩张，严重者可出现全心改变。CMR的黑血序列可以从横轴、冠状位及矢状位清晰显示心室、心房、大血管及瓣膜结构。CMR电影序列不仅可观察心脏结构，还能定量分析心腔大小、心室功能及质量，测量心室壁厚度及节段功能。目前，利用CMR黑血序列及电影序列发现HAHD患者心脏形态学改变与病理结果高度一致[15-16], 并且在右心室射血分数降低前可出现右心室舒张末期容积和收缩末期容积增加[17], 为早期发现心功能损害提供了证据。

4.2 功能改变

右心功能的改变是HAHD的重要临床表现，也是影响预后的主要因素。CMR心肌应变技术可以评价心室重构过程中心肌力学的早期变化，敏感地反映出心功能的细微改变。目前常用的是CMR特征追踪技术(CMR-FT), 其可从轴向、径向及周向来评估整体和局部心肌应变，在反映心功能方面优于传统射血分数[18]。目前，该技术在HAHD中未得到开展，但在PAH中已得到应用。研究[19]发现PAH患者的右心室纵向应变与右室射血分数(RVEF)具有很好的相关性，并可作为患者预后的重要决定因素。研究[20]发现PAH患者RVEF与左室心肌应变受损是同步的，当RVEF<40%时，左室应变指标明显降低。因此，可以利用CMR-FT技术观察左、右心功能的早期改变及两者的关系，并一步研究心功能的改变对预后的影响。

5 CMR在评价HAHD心肌损伤中的作用

CMR除了能够评价 HAHD的形态结构和功能改变，还能利用多种新技术对HAHD心肌损伤进行早期评价，包括心肌纤维化、心肌水肿及心肌代谢等，其价值是其他检查所不能比拟的。

5.1 心肌纤维化的评价

心肌纤维化是心室重构和恶性心律失常的根本原因，是判断预后的重要指标。心内膜活检是目前诊断心肌纤维化的最准确手段，但因其有创性且实施难度较大，并未在临床上广泛应用。CMR的组织特征学评价技术为早期监测心肌纤维化的发生和发展提供了可能，其中延迟强化技术(LGE)采用对比剂使坏死组织或心肌纤维化区域较正常心肌呈现高信号，可以提供心肌纤维化的部位、范围和严重程度等信息，已成为无创评估局部纤维化的常用方法[21]。研究[22]发现, HAHD患者室间隔、右室壁以及左、右室乳头肌均会出现LGE。然而，LGE依赖于异常心肌与正常心肌的对比，对心肌弥漫间质纤维化不敏感。

T1-mapping是一个CMR的成像技术，其通过直接测定心肌组织增强前后的T1值，计算出细胞外容积分数(ECV), 可用于无创定量观察心肌弥漫纤维化病变，可作为LGE的重要补充和替代[23]。研究[24]发现，在LGE阴性节段, PAH患者的 native T1和ECV值均增高，表明此处早已发生心肌纤维化。另外, PAH患者心肌纤维化程度与右心结构以及功能存在显著相关性，并且右室插入部的native T1值可以提示病情的严重程度[25]。

MR弥散张量成像(DTI)技术是通过测量心肌内水分子扩散的异向性来反映活体心肌纤维束的走行及完整性[26]。研究[27]发现, DTI在诊断心肌间质纤维化时与平扫T1-mapping及ECV诊断效能相当。目前，该技术在HAHD中尚未得到运用，但仍是值得探索的研究方向。

5.2 心肌水肿的评价

心肌水肿是多种心脏疾病的早期病理生理改变，早期诊断和明确水肿的范围及程度、鉴别可挽救心肌有助于临床诊治。T2-mapping能直接测量单位像素的T2值，不受运动伪影的影响，可定量评价心肌水肿程度，是测量心肌水肿的最佳手段[28]。目前, T2-mapping技术在评价心肌水肿中具有一定的价值，未来也可将这一技术在HAHD中开展，用于判断心肌水肿对疾病的影响进程。

5.3 心肌代谢的评价

HAHD患者存在心肌代谢紊乱，磁共振波谱分析(MRS)和化学交换饱和位移(CEST)是CMR代谢相关的新兴技术，可以从分子水平检测出心肌细胞能量变化及多种代谢产物的异常，具有广阔的应用前景。MRS利用磁共振的化学位移现象对特定原子核及其化合物进行分析，能对活体器官组织代谢水平进行定量分析[29]。目前，应用于临床的MRS主要有31P-MRS和1H-MRS。研究[30]发现在低压低氧环境下，心肌PCr/ATP值相较于平原地区正常人群明显降低，可引起左室舒张功能障碍，进一步影响心脏的体积、质量和功能。

CEST是基于饱和质子与周围流动水中质子交换的体内分子成像技术，在组织酸碱度成像及多种代谢物成像方面具有独特优势，能无创、无辐射地评估心肌细胞代谢水平[31]。目前, CEST技术主要运用于缺血性/非缺血性心肌病的治疗中，对于发现可逆性心肌损害、恢复有效血流灌注具有重要的意义[32]。

6 展 望

中国高原地区幅员辽阔，罹患 HAHD人数众多，该病早期临床症状不明显，常规检查手段提供的信息有限，易延误治疗，影响患者的生存质量。了解HAHD心肌损害程度可以为病理生理学机制提供新思路，从而对患者进行合理的病因分析、风险分级及预后判断。近年来, CMR作为一种不可或缺的影像检查手段，已广泛应用于各种心脏疾病的临床研究中，其价值得到了国际公认。然而，受限于地理位置、经济发展等因素, CMR在HAHD中的运用极其有限，多种检查技术尚未得到开展，形成了大量信息缺口，特别是随着CMR等多种新兴技术的开展，不仅能为HAHD心肌损伤的结构和机制提供更多、更全面、更准确的信息，还能从分子影像学角度出发，检测到心肌损伤的细微改变，在亚临床早期提供可靠的诊断依据。