糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗大疱性表皮坏死松解型药疹的临床疗效观察

许秀宽 肖翠容 张洪辉 康泓 林雅燕 陈艺宏

【摘要】目的：探讨糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗大疱性表皮坏死松解型药疹的临床疗效。方法：回顾性收集我科2010年1月至2019年12月收治的25例下EN患者，分为实验组门3例）和对照组门2例）。实验组应用糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗，对照组单纯应用糖皮质激素治疗。比较两组患者的皮疹控制时间、创面干涸时间、皮肤愈合时间及平均住院时间。结果：实验组皮疹控制时间平均3.85±0.9天，对照组为6.08±1.16天，实验组明显优于对照组。实验组创面干涸时间平均6.15±1.21天，对照组平均为7.75±1.06天，实验组短于对照组。实验组皮肤愈合时间平均13.54±1.66天，对照组17.75±1.91天，实验组短于对照组。实验组平均住院时间16.15±1.99天，对照组19.58±2.5天。结论：糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗大疱性表皮坏死松解型药疹能加快皮疹的控制，加速创面干涸和皮肤愈合，并能明显缩短平均住院天数。可作为该病的首选治疗方案。

【关键词】大疮性表皮坏死松解型药疹;糖皮质激素;丙种球蛋白

[中图分类号]R758.25 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）09-0063-02

大疱性表皮坏死松解型药疹又称中毒性表皮坏死松解症（Toxic epidermal necrolysis，TEN），是药疹中最重的一型，易合并各脏器的损伤，病情凶险，病死率高[1]。在临床表现为泛发全身的水肿性红斑，伴水疱、大疱、表皮剥脱，可伴有高热、水电解质紊乱、感染及肝肾功能受损、心肌损伤等。为进一步了解该病的发病特点、治疗及护理方法，笔者对我科2010年1月至2019年12月收治的25例TEN患者的发病特点、治疗效果进行统计分析。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 基本资料 收集笔者所在医院皮肤科2010年1月～2019年12月收治的TEN患者25例为研究对象，按照治疗方案，应用糖皮质激素联合大剂量丙种球蛋白治疗的纳为实验组，单纯应用糖皮质激素治疗的纳为对照组，实验组13例，其中男性7例、女性6例，年龄20～76岁，平均年龄（46.27±3.17）岁。对照组12例：男性7例、女性5例，年龄23～77岁，平均年龄（48.56±4.97）岁。两组一般资料无统计学差异（P>0.05）。

25例患者均伴有不同程度的疼痛，其中4例患者在皮疹出现前即有明显的皮肤疼痛。潜伏期4～30天不等，平均14.46±4.16天。25例患者中能明确致敏药物者22例，均为首次用药，其中抗癫痫药过敏者16例（卡马西平11例，奥卡西平2例，拉莫三嗪2例，苯妥英钠1例），抗生素过敏者4例（β内酞胺类3例，阿莫西林1例），余2例致敏药物为别嘌醇。3例不能明确致敏药物者，其中一 为主动脉夹层支架植入术后2周发病，2例为ICU病房重症感染患者，于治疗期间出现药疹。25例患者合并肝脏损伤者14例，合并肾脏损伤者3例，心肌酶异常者4例，继发感染者5例，发热6例。

1.2 诊断标准及剔除标准 发病前有明确服药史，经一定潜伏期后，出现全身红斑、水疱、大疱，伴有表皮剥脱，尼氏征阳性，伴或不伴有粘膜损害。一例选用甲强龙治疗患者，因严重感染出现感染性休克死亡，予剔除。

1.3 方法 25例患者，按不同治疗方案分为两组，实验组采取大剂量丙种球蛋白（400mg/d.Kg）联合甲强龙治疗（40～80mg/d），依据病情控制情况，丙种球蛋白冲击时间3一5天。对照组予甲强龙治疗，每日剂量40～500mg。两组患者中，依据其并发症情况，予抗感染、补液、调节电解质平衡、保肝、营养心肌等处理，高热者予对症处理。

创面护理上，糜烂面予湿敷，方法为：康复新融合浸湿4～6层纱布，将莫匹罗星软膏涂抹于纱布上，揉搓纱布，使其均匀分布于纱布上，并部分溶解，然后将纱布敷于糜烂面，每日3次。睡前使用无菌凡士林纱布覆盖创面，以减少摩擦，保护创面。若合并感染，渗液多者，每日予1：5000高锰酸钾溶液冲洗2次。水疱予与抽疱液处理。合并有口唇粘膜损害的，加强口腔护理，予硼砂溶液饭前饭后含漱，并予1%红霉素软膏软化痂皮，然后予表皮生长因子溶液湿敷创面，每天3次。

1.4 观察指标 （1）皮疹控制时间：指入院后至无新发皮疹，原有红斑颜色转暗时间。（2）创面干涸时间：指糜烂创面从潮湿至干涸收敛时间。（3）皮肤愈合时间：指入院后至糜烂面完全愈合时间。（4）平均住院时间：每个患者的平均住院天数。

1.5 统计学处理 所有实验数据用统计学软件SPSS22.0进行分析，计量数据用均数±标准差（x±s）分表示并进行t检验;计数数据用百分比（%）表示并进行x2检验。P<0.05表示差异有统计意义。

2 结果

2.1 皮疹控制时间比较 实验组皮疹控制时间优于对照组，差異有统计学意义（x2=5.4，P<0.01）。说明早期加用大剂量丙种球蛋白能够迅速控制病情进展，减轻患者的痛苦。见表1。

2.2 创面干涸时间实验组创面干涸时间平均6.15±1.21天，对照组创面干涸时间平均为7.75±1.06天，两者之间差异有统计学意义（P<0.05）。结果表明实验组创面干涸时间短于对照组。见表2。

2.3 皮肤愈合时间对比实验组皮肤愈合时间平均13.54±1.66天，对照组17.75±1.91天，差异有统计学意义（P<0.05）。结果表明实验组疗效优于对照组。见表3。

2.4 平均住院时间对比 实验组平均住院时间为16.15±1.99天，对照组19.58±2.5天，两者差异有统计学意义（P<0.05）。结论表明联合丙种球蛋白治疗，能有效缩短住院日。详见表4。

3 讨论

大疱性表皮坏死松解型药疹，是由药物过敏引起的皮肤、粘膜损害，皮肤受累面积>10%[2]，可同时合并多脏器功能损伤，是重症药疹中的一型，也是最重的一型。其发病率为每年每百万人1～2例。其发病机制为T淋巴细胞介导的Ⅳ型变态反应，遗传易感性使得机体错误地对药物分子产生强烈的免疫应答，主要表现为CD8+T淋巴细胞的活化，释放出穿孔素及肿瘤坏死因子（TNF）-α等细胞因子可诱导角质细胞变性，而Fas抗原及P55TNF-α受体的减少也进一步促进了角质形成细胞的凋亡，进而诱发全身性的表皮剥脱[3]。

TEN的致敏药物种类多样，以非甾体类解热镇痛消炎药、抗生素类和抗惊厥药物居多，在解热镇痛消炎类药物中，阿司匹林是最常见的致敏药物，在抗生素类药物中，头孢类最常见，其次为青霉素类、磺胺类药物[4]。抗惊厥药物中最常见药物为卡马西平，已有明确证据证实卡马西平与SJS/TEN的风险有关，人类白细胞抗原（HLA）类型的多态性与对卡马西平诱导的SJS/TEN的敏感性有关。与磺胺类药物有关的病例，通常是慢乙酰化代谢，且药物活性代谢产物的解毒功能存在缺陷[5]。本研究中，25例TEN患者，致敏药物最常见为卡马西平，其次为抗生素，这与多方研究结果基本一致。

因本病的致死率高，故对治疗时机及治疗方案的选择至关重要。目前国内外并无针对该病的标准化治疗方案，但早期、及时、足量的糖皮质激素应用仍为首选[1]，我科所有的TEN患者治疗上也遵循该治疗原则，入院后及时予以甲泼尼龙静脉滴注，每日剂量40mg-500mg不等，随着病情控制后，甲泼尼龙剂量逐渐递减至停用。研究表明大剂量甲泼尼龙可以降低炎症因素的水平，这些炎症因子包括TNF-α，IFN-γ，IL-6等，能有效提高TEN患者的生存率[5]。当然，糖皮质激素的应用同时会带来一系列的副反应，如继发感染、消化道出血、高血压、高血糖、精神症状、电解质紊乱等。免疫球蛋白能够阻断网状内皮细胞Fc受体，与补体Cab、C4b结合，从而抑制补体介导的免疫损害，并能中和血液中的抗体，减少细胞因子、炎症介质的产生和释放，阻止重症药疹进一步发展[6]。大剂量丙种球蛋白的应用，可减少激素用量，并加快激素的减量，本研究结果表明，丙种球蛋白联合糖皮质激素治疗TEN，能够更迅速的控制皮疹的进展，加速表皮剥脱创面的干涸，并加速创面的愈合，降低了水电解质紊乱及感染的风险，最终能有效的缩短住院时间。该治疗方法疗效确切，值得临床推广。

参考文献

[1]赵辨.中国临床皮肤病学[M].南京：江苏科学技术出版社，2010：574-579.

[2]Japanese Dermatological Association.Japanese Clinical（;oidelinesfor Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J].JpnJ Dermatol，2016，126（9）：1637-1685.（in Japanese）.

[3]王一枫，阎永宁.大疱性表皮坏死松解型药疹31例临床分析[J].浙江医学，2007，29（12）：1294-1295.

[4]陈鹏英，刘乖丽，杨松，等.大疱性表皮松解坏死型药疹211例临床分析[J].皮肤病与性病，2018，40（3）：314-317.

[5]Hirahara K，Kano Y，Sato Y，et al.Methylprednisolone pulse therapyfor Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis：Clinicalevaluation and analysis of biomarkers[J].Journal of the AmericanAcademy of Dermatology，2013，69（3）：496-498.

[6]于涓.靜脉注射人免疫球蛋白联合糖皮质激素治疗重症多形红斑型药疹二例[J].中国麻风皮肤病杂志，2017，33（1）：11-11+28.

作者简介：许秀宽，女，福建 漳州 人，本科学历，主治医师，研究方向：玫瑰痤疮、激素依赖性皮炎、皮肤肿瘤、结缔组织病等。

通讯作者：陈艺宏，E-mail：271061223@qq.com