终末期肾脏疾病患者皮肤瘙痒的发病机制及治疗研究进展

卜文夺，石明，程惠玲，张丹

武汉大学人民医院肾内科，武汉430060

在终末期肾脏疾病患者中，皮肤瘙痒是非常常见并且严重困扰患者的临床症状之一，其主要表现为持续或者间断发作的难以耐受的瘙痒，多发生于患者的四肢、胸部及背部等位置。严重的皮肤瘙痒直接影响患者的生活质量和生存寿命，极易引起患者出现焦虑、抑郁、睡眠障碍甚至自杀等精神神经症状。NARITA等［1］在对慢性肾脏疾病患者皮肤瘙痒的研究中发现，在还未接受透析治疗的终末期肾脏病患者中皮肤瘙痒发生率为15%～49%，在已经开始血液透析或腹膜透析治疗的患者中其发生率更高，为50%～90%。从2006年透析预后与实践方式研究（DOPPS）的结果来看，在接受调查的维持性透析患者中约42%的患者存在中度到重度的皮肤瘙痒症状［2］。为了进一步加深对终末期肾脏疾病患者瘙痒的认识和研究，在DOPPS第5阶段（即2012-2015年）开展了一项涉及17个国家，337家研究中心的大规模的临床研究调查，研究结果显示有6 256例患者（73%）表示他们均存在不同程度的皮肤瘙痒问题［3］。因此，了解终末期肾脏疾病患者皮肤瘙痒的发病机制和治疗进展，对于及早干预、改善患者生存质量至关重要。但是，目前为止我国尚未有终末期肾脏疾病皮肤瘙痒的诊疗指南，其发病的机制和有效的治疗方案尚不明确，近年随着对其研究的深入取得一些研究成果。现就终末期肾脏疾病患者皮肤瘙痒的发病机制及治疗进展综述如下。

1 终末期肾脏疾病皮肤瘙痒的发病机制

终末期肾脏疾病患者皮肤瘙痒也叫尿毒症瘙痒，临床上还没有确凿的证据表明尿毒症瘙痒是由单一因素引起的，且具体的发病机制尚未明确。国内外普遍认可的发病机制主要有：皮肤干燥症、免疫炎症相关假说、阿片类物质假说、组胺及甲状旁腺激素机制、二价离子代谢紊乱、晚期糖基化终产物学说等［4-5］。

1.1 皮肤干燥症皮肤干燥症在大量肾功能衰竭患者中被认为是皮肤瘙痒的重要致病因素。研究证明，76.3%的维持性透析患者均有皮肤干燥的表现，而尿毒症性瘙痒症患者中有皮肤干燥表现的比例为90.3%［6］。终末期肾脏疾病患者皮脂腺及汗腺萎缩、皮肤角质层pH值升高、外分泌功能减退或表皮中维生素A浓度增高都可能是皮肤干燥症的相关诱发因素，多个临床研究均证明，通过保湿和补水等改善皮肤干燥情况可有效缓解患者的瘙痒症状［7］。

1.2 免疫炎症相关假说尿毒症瘙痒的免疫炎症假说认为，尿毒症皮肤瘙痒是一种非局部皮肤病，从某种程度上来讲就是全身炎症反应的一种。基于对尿毒症瘙痒的一些观察和各种试验的结果，越来越多的证据表明尿毒症瘙痒是一种全身性而非孤立性的皮肤病，免疫系统的改变和不同Th淋巴细胞亚群之间的平衡决定了由此产生的生理免疫反应。研究表明，尿毒症瘙痒症患者CD4+Th1淋巴细胞过度活化导致C反应蛋白、肿瘤坏死因子、γ-干扰素等水平均高于无瘙痒症的尿毒症患者［8］。此外，血清炎症标志物C反应蛋白和白细胞介素6水平较低时患者的瘙痒症状明显得到改善，而瘙痒患者的白细胞水平普遍高于无瘙痒症状的尿毒症患者，上述结果均提示有皮肤瘙痒症状的终末期肾脏疾病患者存在炎症反应状态［9］。

1.3 阿片类物质假说阿片类物质假说认为体内内啡肽过多的累积或内源性吗啡增强对中枢μ-受体的刺激是引起尿毒症瘙痒的机制之一。尿毒症瘙痒除了与阿片受体生物学相关的潜在神经生理学机制外，还与内源性阿片受体β-内啡肽（μ-激动剂）和强啡肽a（κ-激动剂）之间的不平衡有关。研究发现，终末期肾脏疾病患者的β-内啡肽与强啡肽a的血清比率比健康人高［10］，而β-内啡肽/强啡肽比值的升高可导致μ-受体的过度激活，同时伴随κ-受体的下调。κ-受体激动剂纳呋拉啡和μ-受体拮抗剂纳曲酮可改善血液透析患者的瘙痒症状［11］，进一步证实了该学说的可靠性。

1.4 血浆组胺、PTH水平升高组胺具有强烈的药物活性，可以引起皮肤和黏膜毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌活动增强等，同时还可以刺激神经末梢导致瘙痒和疼痛。梁云川等［12］选取维持性透析患者并发尿毒症瘙痒症状者为研究对象，对比血液透析治疗前后患者血液组胺水平变化情况的研究结果显示，当患者进入透析治疗6个月后，患者体内组胺水平明显高于透析之前，同时瘙痒程度也明显加重，说明当组胺水平的升高时可明显加剧患者皮肤瘙痒症状。

甲状旁腺功能亢进是尿毒症患者常见的并发症。多项调查研究均发现，尿毒症透析患者血清学检查均提示PTH水平增高，并且有皮肤瘙痒症状患者体内PTH水平明显高于无瘙痒患者［13］。高浓度的PTH可能会促进体内钙盐的沉积，并且刺激肥大细胞增殖进而导致组胺释放增加，加剧患者的皮肤瘙痒。临床研究发现，继发性甲状旁腺功能亢进患者经甲状旁腺切除术后患者持续的瘙痒症状得到明显的改善［14］。

1.5 离子代谢紊乱目前已知的尿毒症患者的皮肤表面存在高浓度的二价离子，主要包括钙离子、磷酸根离子和镁离子等。终末期肾病患者体内钙、磷、镁等离子水平明显异常。在李瑜祯等［15］的研究中显示，尿毒症瘙痒与高钙血症、高磷血症的发生有直接关系，当患者血清磷水平越高时，发生尿毒症瘙痒的概率越高［16］。

1.6 晚期糖基化终产物学说晚期糖基化产物是指还原糖在没有酶参与的条件下与蛋白质、脂质或核酸反应所生成的一类具有损伤性的共价加成物。肾脏作为晚期糖基化终产物的主要代谢场所，当患者的肾功能出现异常，肾小球滤过率下降时，糖基化产物在体内的水平明显增高［17］。由于糖基化产物稳定不可逆，当其逐渐累积，并堆积在皮肤时，会造成皮肤糖化，导致皮肤胶原蛋白纤维断裂，进而引发皮肤瘙痒［18］。

2 终末期肾病皮肤瘙痒的治疗

由于终末期肾病患者瘙痒的发病机制极为复杂，影响因素较多，具体的致病原因难以确认，临床上针对该症状的治疗方法多种多样。最为便捷的治疗方法有光照疗法和中医疗法等，物理疗法的特点是方便、快捷且无不良作用，可在瘙痒早期给予干预治疗或在药物治疗效果不佳的情况下选择此疗法。药物治疗包括局部涂抹外用药品和全身系统用药。外用药品主要解决患者的皮肤干燥症状，缓解瘙痒。全身系统用药主要以口服类药物为主，如抗组胺药物、抗炎药物受体拮抗剂/激动剂和抗精神类药物等等，此类药物可特定改善患者的瘙痒症状但均存在较大的不良反应，需谨慎使用。目前临床应用最为广泛的是改良透析技术和外科手术治疗。上述各种治疗手段均是仅能缓解患者的瘙痒症状，一定程度上提高患者的生活质量，除肾移植外都未能取得满意的疗效。由于患者瘙痒的发病机制不同，在为患者制定治疗方案时需选取有针对性的治疗方案。

2.1 物理疗法METTANG等［19］研究探讨了光照疗法对尿毒症瘙痒的有效性，发现通过宽普中波紫外线（UVB，波长280～315 nm）照射的方法对大多数终末期肾病患者皮肤瘙痒治疗均有一定的效果，因此可以考虑长期规律地使用紫外线光疗来缓解皮肤瘙痒症状。目前UVB缓解瘙痒的确切机制尚不清楚，有学者认为其作用机理是UVB可以抑制NO的合成以及减少淋巴因子生成均可以减少皮肤炎症的发生进而缓解皮肤瘙痒［19］。临床常用的治疗方案为采用UVB照射，每次10 min，每周3次，连续4周为一个疗程［20］。

国内采用中医治疗尿毒症瘙痒的报道也非常多，能够明显改善尿毒症瘙痒症状的方法主要包括针灸、穴位按摩、耳穴贴压、中药灌肠、中药药浴、中药湿敷等等。CHE等［21］研究发现，针刺曲池穴能够有效缓解尿毒症瘙痒。中药灌肠主要利用中药制剂促进尿毒症毒素的排出，减少有害物质的吸收，避免毒素的积聚，缓解患者瘙痒。使用中药药浴可加速全身的血液循环，使体内毒素与药浴液进行交换，将体内毒素随汗液排出体外等机制来发挥止痒作用，同时可选用一些具有止痒作用的药物进行药浴，药浴后使用皮肤润滑剂保湿。采用中药湿敷联合凡士林混合后用湿纱布包裹覆盖，再配合红外线灯的照射，对于改善瘙痒症状效果也非常明显［22］。中医疗法具有不良作用少的显著优点，可长时间持续治疗以改善患者的瘙痒症状。

2.2 药物疗法

2.2.1 局部用药皮肤干燥症是引起尿毒症瘙痒的主要因素之一，保证皮肤有充足的水分是治疗尿毒症性瘙痒的关键。主要干预措施是积极补水，目前临床上针对皮肤瘙痒的局部外用药物主要包括皮肤润滑剂、辣椒辣素乳膏和他克莫司软膏等，其中皮肤润滑剂为最常用药物［23］。相关研究指出，每天外用2～4次润肤剂或婴儿油减轻患者的皮肤干燥从而缓解瘙痒效果，进而改善患者的生活质量。四强油、维生素E霜和尿素乳膏等外用产品也具有良好的润肤效果。由于其使用方便、不良作用小、治疗成本低等优势，皮肤润滑剂被很多临床专家推荐作为尿毒症瘙痒的首选药物。

2.2.2 系统药物

2.2.2.1 抗组胺药目前临床上常用的治疗皮肤瘙痒的抗组胺药包括羟嗪、西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定等。在一项使用氯雷他定对维持性血液透析并发皮肤瘙痒患者瘙痒症状及睡眠质量影响的研究中发现，试验组瘙痒症状改善效果及睡眠质量均优于对照组，提示氯雷他定治疗维持血液透析并发皮肤瘙痒效果明显。有研究将地氯雷他定与加巴喷丁治疗尿毒症瘙痒的效果作对照，两者均能较好地改善患者的瘙痒症状，然而服用地氯雷他定的患者中出现嗜睡、头晕、恶心等不良反应数量明显低于加巴喷丁组，说明患者对氯雷他定有更好的耐受性［24］。因此在部分使用加巴喷丁效果不佳的患者中可考虑采用氯雷他定。

2.2.2.2 抗癫痫药加巴喷丁和普瑞巴林是治疗神经痛和抗癫痫药物的最常使用药物。加巴喷丁治疗尿毒症瘙痒是基于神经病变的假说，目前认为加巴喷丁治疗尿毒症瘙痒的机制可能与神经痛相似，通过使用加巴喷丁阻断钙通道来抑制突触后膜电压依赖性钙通道，从而阻断病变神经的异常放电，减轻尿毒症的瘙痒症状。在多项学者的研究中均已证实加巴喷丁治疗皮肤瘙痒效果良好，并且该药物的耐受性很好，如果局部治疗无效，可首先推荐使用该药物治疗。李林等［25］将加巴喷丁的使用剂量调整到100～300 mg时患者皮肤瘙痒症状改善效果更为明显，瘙痒分布范围、发作频率较治疗前均有明显降低，睡眠质量也得到了改善，VAS评分较治疗前显著下降，同时嗜睡、头晕、乏力等不良作用并未明显增强。有研究表明，普瑞巴林对于难治性尿毒症瘙痒也有显著缓解作用，但存在类似于加巴喷丁的不良作用，同时研究还指出普瑞巴林更适合于对局部保湿霜和抗组胺药使用无效的难治性尿毒症瘙痒患者［26］。

2.2.2.3 抗抑郁药物针对其他疗法治疗无效的顽固性瘙痒，欧洲慢性瘙痒指南推荐使用抗抑郁药来治疗，推荐使用的药物包括舍曲林、阿米替林和多塞平等［27-29］。研究发现，抗抑郁药物的止痒机制可能与其影响组胺和5-羟色胺水平有关。此类药物试验基本上都在国外展开，国内临床应用较少，相关报道文献也有所不足，在使用此类药物时需谨慎，并持续追踪观察有无不良作用发生。

2.2.2.4 免疫调节剂目前沙利度胺被用作治疗移植物抗宿主反应和骨髓瘤的免疫调节剂，抑制肿瘤坏死因子α的产生。在针对沙利度胺治疗难治性尿毒症瘙痒的一项安慰剂对照、交叉、随机双盲研究结果指出，约55%的患者瘙痒评分都有改善［30］。虽然沙利度胺有周围神经病变和致畸性的不良作用，但对于那些采用保守治疗没有得到充分缓解的患者来说沙利度胺仍然是一种不错的替代或联合的止痒治疗药物［31］。

2.2.2.5 阿片受体拮抗剂/激动剂纳曲酮和纳洛酮都是μ受体拮抗剂，都可以明显减轻尿毒症瘙痒患者的症状。两者都能明显减弱或完全阻断阿片受体。早期进行的一项安慰剂对照、双盲、交叉试验显示，口服纳曲酮1周后，15例重度尿毒症瘙痒患者的瘙痒几乎完全消失［14］。纳呋拉啡是一种高选择性κ-阿片受体激动剂。两项随机双盲和安慰剂对照研究的荟萃分析证实，纳呋拉啡治疗皮肤瘙痒具有明显的效果［32］。目前，纳呋拉啡可以经静脉给药，在患者血液透析后使用，但可能会造成眩晕、失眠、头痛、困倦、恶心等不良反应。纳布啡是一种混合μ-拮抗剂/κ-激动剂类阿片药物，目前作为注射用盐酸纳布啡上市，用于缓解中重度疼痛。一项大规模的关于纳布啡对尿毒症瘙痒患者治疗作用的研究表明，纳布啡可有效减轻患者的瘙痒程度、搔抓以及睡眠障碍，具有较高的安全性［33］。

2.2.2.6 磷结合剂氢氧化铝、碳酸铝、碳酸钙、醋酸钙、碳酸镧、碳酸司维拉姆等均为有效的磷结合剂［34］。传统的磷结合剂含有金属离子钙、铝，长期使用会引起金属离子沉积，导致严重的心血管系统、骨骼系统的多种不良反应。目前临床上主要推广使用的药物为司维拉姆和碳酸镧。碳酸司维拉姆作为一种新型的磷结合剂，其不含金属离子，降磷效果明显。碳酸镧虽然也具有较好的降磷效果，但是其较大的胃肠道反应使很多患者都无法耐受，所以碳酸司维拉姆是目前治疗高磷血症较为理想的选择之一，同时改善瘙痒症状的效果也比较显著［35］。

2.3 改良透析技术国内已有多项研究证实，与常规血液透析相比较，血液透析联合血液灌流或血液透析滤过（HDF）的方法对于治疗透析患者皮肤瘙痒的效果更为显著。血液灌流通过特定的树脂吸附柱吸附血液中机体代谢产生的各种毒素，并且可以联合其他血液净化方式来进行杂合式治疗，可有效降低患者血PTH、β2-微球蛋白和血磷水平，缓解患者皮肤瘙痒症状［36-37］。目前国内已有权威指南指导血液灌流联合血液透析治疗顽固性皮肤瘙痒的诊疗方案，临床普遍采用每月1～2次的血液透析联合血液灌流结合常规的血液透析、HDF治疗来改善患者皮肤瘙痒。对于难治性的瘙痒可以尝试使用血液灌流冲击疗法。

此外，高通量血液透析（HFHD）由于透析器膜孔径大、通透性高，清除中大分子毒素效果更为显著，同时还可以降低患者的微炎症状态。最近的一项随机对照研究表明，新型的HFHD治疗模式较传统的HDF在改善透析患者瘙痒症的效果上更为明显，且治疗成本相对HDF更低，值得在临床上推广应用［38］。

2.4 甲状旁腺切除术继发性甲亢是尿毒症患者常见的并发症之一。研究发现，尿毒症瘙痒患者普遍存在继发性甲亢，同时伴有高磷血症。刘东等［39］研究显示，通过手术切除尿毒症瘙痒患者甲状旁腺后瘙痒症状缓解有效率在95%以上，90%的患者瘙痒症状完全消失。维持性透析患者中合并甲亢引起的皮肤瘙痒，通过透析治疗和药物治疗改善瘙痒症状的效果并不理想，针对此类患者可考虑通过外科手术行甲状旁腺全切术。

2.5 肾移植手术若终末期肾脏疾病的皮肤瘙痒问题通过一系列的治疗均无法解决，可以考虑肾移植。临床研究发现，肾移植术后的患者尿毒症毒素相关的并发症均得到明显改善，但在我国肾脏供应极度紧张的情况下，肾移植等待时间较长，医疗费用较高，术后存在器官排斥和感染的危险。

综上所述，终末期肾脏疾病患者皮肤瘙痒发病机制多样且不确定，同时多种危险因素可影响终末期肾脏病患者皮肤瘙痒的进展，通过目前的干预手段仍难以有效地控制终末期肾脏病患者的皮肤瘙痒问题。目前临床治疗仍以局部外用药和口服磷结合剂为首选方案；中医疗法和光照疗法因其无不良反应也被广泛推广［40］；免疫抑制类药物治疗除了加巴喷丁外，其他的用药仍然存在很大的不确定性；随着透析技术的发展，血液透析联合血液灌流治疗顽固性皮肤瘙痒虽不能从根源上解决此问题，但可控制其进展，明显改善患者的瘙痒症状；肾移植是较为可靠的根治尿毒症瘙痒的治疗手段。因此，适当可以考虑多种方法联合治疗，以结果为导向的个体化的治疗方案将是未来发展趋势。