32 例EB 病毒和巨细胞病毒混合感染致传染性单核细胞增多症患儿的临床资料分析

赵贺华，杨丽君，丁瑛雪

首都医科大学附属北京友谊医院儿科，北京100050

传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）是一种常见的良性自限性病毒疾病，典型症状为发热、咽峡炎和颈部淋巴结肿大，常累及青少年和儿童［1］。IM 最常由疱疹病毒家族的EB 病毒（Epstein–Barr virus，EBV）感染引起，其次是由巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染导致的，其他少见的病原如弓形虫病、人疱疹病毒6（HHV-6），人疱疹病毒7（HHV-7）、人类免疫缺陷病毒（HIV）等感染［2］。CMV 感染占IM 病因的7%～16%［3-4］。EBV 和CMV同属人疱疹病毒，既往研究［5］认为，不同病毒感染导致的IM 患儿的临床表现不同。在临床诊疗过程中我们发现部分IM 患儿存在EBV 和CMV 混合感染，而EBV、CMV 混合感染导致的IM 患儿临床特点与EBV 单一感染导致的IM 患儿的临床特点是否不同，目前研究相对较少。近期我们收治了32 例EBV、CMV 混合感染导致的IM 患儿，现对其临床资料进行分析，总结其临床特点。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2019 年1 月—2021 年3 月本院儿科确诊的IM住院患儿87例，患儿均符合IM的诊断，诊断依据为《诸福棠实用儿科学》第8版［6］：①存在发热、咽峡炎、颈淋巴结肿大、肝大、脾大和眼睑水肿等典型临床症状；②存在EBV原发感染，血清学检查抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗EBVNA-IgG 阴性；抗EBV-CA-IgM 阴性，但抗EBV-CAIgG抗体阳性，且为低亲合力抗体；双份血清抗EBVCA-IgG抗体滴度4倍以上升高。符合典型临床症状中的3项+任意1条血清学证据即可诊断IM。排除标准：①合并有肺炎支原体感染；②严重肝脏、心脏、肾脏、血液病、肿瘤性疾病及自身免疫缺陷等疾病。

87 例IM 患儿分为EBV 和CMV 混合感染组32例（观察组），其中男18 例、女14 例；年龄3 岁8 个月～12（6.8±2.8）岁；患儿血清抗EBV-VCA-IgM 及抗CMV-IgM均为阳性。EBV单一感染组55例（对照组），其中男30 例、女25 例；年龄4 岁6 个月～14（7.4 ± 4.2）岁，患儿血清仅抗EBV-VCA-IgM 阳性。两组年龄、性别比例具有可比性。

1.2 资料收集及统计学方法 收集两组的临床资料，包括一般情况、临床表现和实验室检查结果，包括白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、异型淋巴细胞比例、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）及T 淋巴细胞亚群指标CD4+、CD8+和CD4+/CD8+，治疗及预后。

采用SPSS16.0 统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料用表示，比较用t检验；非正态分布的计量资料表示为中位数（上下四分位数），比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料表示为%数（率），比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

观察组临床表现为发热持续时间（9.21 ±1.62）d，咽痛28 例、咽峡炎28 例、淋巴结肿大31 例、肝肿大22 例、脾肿大21 例、皮疹6 例、眼睑水肿8例。对照组发热持续时间（8.1±1.74）d、住院时间d，临床症状咽痛39 例、咽峡炎44 例、淋巴结肿大52例、肝肿大25 例、脾肿大24 例、皮疹8 例、眼睑水肿10 例。与对照组比较，观察组发热时间长，肝脾肿大发生率较高（P均＜0.05）。

观察组并发症发生情况为并发血小板减少症3例、肺炎12 例、粒细胞减少17 例。对照组并发血小板减少症1例、肺炎9例、粒细胞减少16例。与对照组比较，观察组肺炎发生率、粒细胞减少发生率均较高（P均＜0.05）。

入院时血常规指标及淋巴细胞比例结果：观察组外周血WBC（17.45 ± 4.96）×109/L，CRP 15（10，26）mg/L，ESR（22.19±16.88）mm/h，异型淋巴细胞比例12.61%±6.25%，ALT 76（44.5，119）U/L，AST（71.5 ± 46.59）U/L，CD4+18.03% ± 7.62%，CD8+54.75% ± 18.36%，CD4+/ CD8+0.34 ± 0.20。对照组外周血WBC（15.41 ± 3.70）×109/L，CRP 12（7.25，16.5）mg/L，ESR（24.70±20.46）mm/h，异型淋巴细胞比例10.86%±5.65%，ALT 48（29，78）U/L，AST（50.78 ± 34.64）U/L，CD4+22.76% ± 8.30%，CD8+45.45% ± 16.43%，CD4+/CD8+0.64 ± 0.30。与对照组比较，观察组患儿的肝功能异常发生率高，CD8+T 淋巴细胞升高，CD4+T 淋巴细胞和CD4+/CD8+降低（P均＜0.05）。

观察组、对照组住院时间分别为（8.65 ±1.78）、（8.83±1.60）d，二者比较，P＞0.05。

3 讨论

IM 是一种自限性淋巴细胞增殖性疾病，多见于学龄期儿童和青少年，主要临床表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾大和异型淋巴细胞增多。EBV是IM 最常见病原，EBV 病毒粒子具有被蛋白质衣壳包围的双链线性DNA 基因组，主要经唾液传播，也可通过血液或性途径传播［6］。其次病原是CMV，CMV 可经唾液、尿液、母乳、宫颈分泌物传播，也可见于器官移植或血液制品等传播［7］。IM初期主要临床表现咽痛、发热和颈部淋巴结肿大，病程进展通常会导致肝炎和脾脏肿胀，这些症状常在几周后消退，但部分也会出现病程迁延和慢性活动性感染。传染性单核细胞增多症尚不存在普遍有效的特异性疗法，目前也没有疫苗可用。IM 主要是对症治疗，包括充足的水分、退热镇痛药和充足的休息。存在脾大症状的IM 患儿应避免剧烈运动，以防发生脾破裂，危及患儿生命。本研究中观察组18 例（56.3%）和对照组25 例（45.5%）进行抗病毒治疗，予阿昔韦洛10 mg/kg 静脉滴注，疗程1～2 周，并予保肝及其他对症支持治疗。两组患儿均临床治愈出院，随访均预后良好。

儿童是CMV/EBV感染的高风险人群。研究［2，8］发现，相对于EBV 感染，CMV 感染所致IM 的临床表现以发热时间延长、肝胆生物标志物升高为特征。WANG 等［9］报道CMV 原发感染组患者住院时间较长，且上颚瘀点、肝肿大、脾肿大、异型淋巴细胞＞10%和肝功能异常的发生率较高，EBV 和CMV 混合感染组患儿有典型的IM 表现，肝肿大、脾肿大和肝功能异常的发病率高于单一EBV 或CMV 感染。本研究结果显示，观察组比对照组发热时间长，肝脾肿大的发生率更高，肝酶指标升高更显著。观察组更易合并肺炎和粒细胞减少等并发症，同对照组相比，差异均有统计学意义，说明EBV 混合CMV 感染的IM 发热时间更长、临床症状更明显、并发症更多，在临床诊疗中需要引起重视。

IM 是一种免疫病理性疾病，其症状是由机体对EBV 等病毒感染的过度免疫反应引起的，而不是由病毒本身引起［10-11］。IM的发病和机体的免疫功能有关，尤其是细胞免疫，表现为抑制淋巴细胞的活化增殖以及清除病毒感染等。当感染EBV 时，B 细胞会处理并发送EBV抗原信号，被T细胞识别，从而导致T 细胞增殖和活化［10，12］，以发挥细胞毒作用，杀死被感染的B 细胞。增殖性T 细胞主要由EBV 特异性CD8+T 组成，CD8+T 细胞是一类具有靶向细胞毒功能的T淋巴细胞，在杀死受感染细胞中起重要作用。活化的CD8+T 细胞是急性IM 的主要效应细胞，可通过表达FasL 或分泌干扰素（IFN）-γ、穿孔素和颗粒酶诱导感染细胞凋亡。

CD4+T辅助淋巴细胞可抑制效应T淋巴细胞的活化、增殖，并减弱其细胞毒作用［13-14］。IM 急性期CD4+CD25+Treg 水平下降，故其免疫抑制作用减弱，有助于CD8+T 淋巴细胞的活化增殖，并发挥其细胞毒作用清除被病毒感染的B淋巴细胞。CD8+T淋巴细胞活化使不同组织器官产生多种临床表现，主要表现为咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾肿大等。IM 的恢复期CD4+CD25+Treg 水平升至正常，可有效抑制效应T 细胞的过度活化及释放炎性因子，以避免机体因过度免疫而发生损伤［15］。本研究结果发现，与对照组比较，观察组IM 患儿CD4+T 淋巴细胞和CD4+/CD8+降低，CD8+T 淋巴细胞升高，说明EBV 和CMV混合感染使细胞免疫功能更紊乱，致使机体处于显著的免疫失调状态。

出现EBV 和CMV 混合感染的原因可能为为急性CMV 感染导致EBV 激活；与频繁发生的CMV 诱导的EBV 免疫再激活相反，EBV 原发感染似乎并未诱导CMV 的免疫再激活［16］。故推测本研究纳入的EBV 和CMV 混合感染模式可能是同时感染（多见于儿童），也可能为先后感染（原发CMV 感染而后免疫激活EBV感染）。

IM 大多是自限性疾病，但也有部分患儿病情进展迅速，尤其是高热时间长、肝功能损害显著的患儿，易进展至噬血细胞综合征导致死亡［17］。本研究显示，观察组临床表现更重，合并症更多，机体免疫失调状态更明显，因此，对于EBV 和CMV 混合感染导致的IM 更要加以重视，尽早诊断后积极予抗病毒及对症支持治疗，以减少严重并发症的发生风险。

综上所述，存在EBV 和CMV 混合感染的IM 患儿的发热时间长，肝脾肿大明显，CD4+T 淋巴细胞和CD4+/CD8+降低，CD8+T 淋巴细胞升高，细胞免疫功能紊乱明显，并发症发生情况更多，临床诊疗过程中应同时进行EBV、CMV 检测，以便早日明确病因，对症治疗。