利伐沙班间断与不间断方案应用现状和进展

王鹏宇，郝应禄，李燕萍，杨明，梁梅

(玉溪市人民医院心内科，云南 玉溪 653100)

0 引言

心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常之一，中国房颤患病率为0.65%[1]。房颤患者有着更高的脑卒中、心力衰竭、痴呆及死亡风险，可能降低患者生活质量[2]。近些年来房颤导管消融术(catheter ablation，CA)在转复并维持窦性心律、减少心血管事件和改善生活质量等方面有良好的疗效，指南Ia类推荐CA 用于抗心律失常药物效果欠佳的阵发性心房颤动[3]。CA在房颤治疗中得到广泛认可，但作为一项有创操作，其会对心脏、大血管造成损伤，由于消融部位多，手术时间长，即使经严格抗凝治疗，患者术中及术后血栓栓塞并发症的发生率仍超过10%[4]。围术期不合理使用抗凝药物又可致房颤患者出血概率增加，因此需优化抗凝药物使用方案，在栓塞及出血风险之间寻找平衡。利伐沙班是一种新型口服抗凝药(non-vitamin K dependent oral anticoagulants，NOACs)，在预防非瓣膜病性房颤患者脑卒中或全身性栓塞疗效已得到充分肯定，本文就房颤射频消融围术期利伐沙班用药进展进行分析总结，以期对房颤CA 患者围术期利伐沙班抗凝方案提供参考。

1 围术期抗凝的必要性及指征

房颤消融围术期涵盖了术前3周及术后2-3个月[3]，围术期抗凝是预防术中及术后栓塞并发症的有效手段。抗凝的启动和停止需根据CHA2DS2-VASc评分进行，该评分较CHADS2评分法能更好筛选出低风险患者，能更准确预测血栓栓塞事件且切合我国国人风险评估需求[5]。最新指南《心房颤动目前的认识和治疗的建议-2018》[3]Ia类推荐应用CHA2DS2-VASc评分进行血栓栓塞危险评估，对于CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性或≥3分的女性房颤患者应长期接受抗凝治疗，评分为1分的男性和为2分的女性房颤患者也应接受抗凝治疗(IIa类 证据级别 B)，其中单独女性1分不作为危险因素，评分为0分者不需要抗凝。根据评分合理启动及停止抗凝是房颤待术患者围术期准备的关键，也是抗凝方案制定的基础。

2 围术期抗凝现状

2.1 华法林抗凝

华法林通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X合成而发挥抗凝作用，使凝血反应中断。传统华法林抗凝方案要求对于持续性房颤或CHADS2≥1分的阵发性房颤患者术前予口服华法林，维持国际标准比值(Internation normalized ratio，INR)于2-3之间至少3周，术前3-4天停用华法林改为低分子量肝素钙皮下5000U每日两次皮下注射。而目前华法林抗凝不要求进行桥接。临床工作中发现华法林服用与监测复杂繁琐，并且其代谢易被食物、同服用药物等因素影响，起效慢、失效时间长，治疗窗窄，很难评估抗凝效果和出血风险，久之患者依从性变差[6]。

2.2 新型口服抗凝药

新型口服抗凝药是凝血途径因子抑制剂，包括直接凝血酶抑制剂达比加群，Xa因子抑制剂阿哌沙班、艾多沙班、利伐沙班等。一篇关于我国非瓣膜病性房颤患者服用NOACs的meta分析[7]提示采用 NOACs 治疗非瓣膜病性房颤患者其脑卒中、非严重性出血及严重性出血发生率低于华法林。其中，利伐沙班从最初应用于髋/膝关节置换手术后预防静脉血栓形成，到逐渐用于非瓣膜性房颤患者抗凝，成为房颤消融围术期的新选择[8]。

3 围术期利伐沙班抗凝

3.1 作用机制及使用剂量

凝血过程是各凝血因子激活，将凝血酶原转化为凝血酶，从而使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的连锁反应。Xa因子是内源性和外源性凝血途径的共同通路，新型口服抗凝药利伐沙班是一种新型Xa因子抑制剂，能高度选择性、竞争性地与Xa因子的活性位点结合，抑制Xa因子，阻止凝血瀑布反应进程，从而阻断纤维蛋白形成。而且利伐沙班存在胃肠道吸收迅速、起效快、生物利用度高，且不受胃部PH值及食物影响，分布、吸收稳定的优势[9]。

ROCKET-AF[10]研究、JROCKET-AF[11]研究分别纳入了欧美人群和日本人群，各自研究了利伐沙班大剂量与小剂量同华法林相比的抗凝疗效，结果均显示在降低卒中和全身性栓塞的风险，不劣于华法林。由于纳入房颤患者种族差异，有学者认为JROCKET-AF 研究剂量更适合中国人群。最近美国心脏病学杂志发表了一篇关于两种不同剂量的研究，该研究[12]纳入台湾多中心医疗机构共3162名服用利伐沙班的患者，对比ROCKET-AF(常规20 mg/日，中度肾功能损害15 mg/日)和JROCKET-AF(常规15 mg/日，中度肾功能损害10mg/日)的不同策略，结果显示在亚洲房颤患者中，无论肾功能如何，JROCKET-AF剂量与ROCKET-AF剂量有效性相同，但在肌酐清除率＜50 mL/(min·1.73 m2)患者中，使用JROCKET-AF剂量可降低大出血的风险。与华法林相比，利伐沙班无论使用哪种剂量标准都是有效的，甚至更安全。该实验提示低剂量利伐沙班抗凝同样安全有效，但是目前指南[3]推荐用于非瓣膜性房颤抗凝时予每日一次，同餐服用，据肌酐清除率(CrCI)调整剂量，CrCI≥50 mL/(min·1.73 m2)，予每次20 mg；30-49 mL/(min·1.73 m2)，予每次15 mg；15-29 mL/(min·1.73 m2)，慎用每次15 mg；＜15 mL/(min·1.73 m2)含透析或不透析，均不建议使用。

3.2 围术期抗凝方案

利伐沙班应用于围术期抗凝被分为不间断用药与间断用药两种方案。简而言之，不间断方案为术前规律服用利伐沙班不进行桥接，间断方案为停用利伐沙班后桥接。目前在临床工作中对于两种方案的选择仍存在争异。

3.2.1 不间断抗凝方案

Lakkireddy D[13]研究纳入北美 8家医疗机构经射频消融的642 例房颤患者，分为华法林组与利伐沙班组，均不间断用药至术前一晚，术中维持活化凝血时间(activated coagulation time，ACT) 300-400S，术后当晚内重启抗凝。结果示两组30天内主要栓塞及出血并发症差异无统计学意义，表明不间断利伐沙班在预防房颤消融患者出血和血栓栓塞事件方面同不间断华法林一样安全有效。另一项Dillier R[14]研究收集272名接受房颤CA患者，予利伐沙班不间断抗凝，匹配同等数量、年龄、房颤类型病人予苯丙香豆素不间断抗凝，同样表明房颤CA围术期不间断利伐沙班与维生素K拮抗剂苯丙香豆素抗凝同样安全有效。利伐沙班不间断方案安全性、有效性不劣于华法林不间断方案，且固定剂量服用、无需监测INR，方便实用。但就目前而言，不同研究尚未统一利伐沙班不间断方案术前停药的具体时间，这不利于规范临床用药。ACT常规监测对评价术中有效抗凝具有重要意义，但利伐沙班不间断抗凝方案是否能使ACT达标存在疑问。杨璐等[15]的一项研究证实房颤消融围术期不间断利伐沙班和华法林抗凝方案导致术中ACT达标时间及达标率不同，对比华法林，术前应用利伐沙班(20 mg，1次/日)抗凝的房颤患者，经验性给予术中首剂肝素剂量100U/kg相对不足，这结果和国外Yamaji[16]实验结果相近，足量首剂肝素应给予130U/kg。因此，除了关注不间断方案停药时间外，还应警惕术中首剂肝素用量不足，尤其对于无法监测术中ACT的医疗中心而言，更应慎重权衡术中肝素用量，以防增加围术期血栓栓塞风险。

3.2.2 间断抗凝方案

De Heide J[17]研究纳入637例房颤消融患者，对比不间断华法林与间断(术前24小时停药)利伐沙班等药物的安全性及有效性，结果示两种方法的大出血和血栓栓塞事件的风险相似，但间断NOACs能减少非大出血事件发生率。Providência R[18]纳入556名房颤射频消融患者，分为A、B、C三组，其中A组为华法林术前5天停用，停药后48h开始肝素桥接，至INR≥2.0停止；B组主要为利伐沙班术前24-48h停用，停药后24h肝素桥接至手术当晨；C组为达比加群术前24-36h停用，停药后12-24h肝素桥接至手术当晨。随访1年内发现三组主要出血及栓塞事件均极少，利伐沙班及达比加群间断抗凝同华法林一样有效。临床上主要关于利伐沙班间断方案的研究证据尚不充分，其有效性和安全性仍存在争议。与不间断方案相同，利伐沙班间断方案也未规范术前停药时间，而且间断方案开始启用桥接时间也未统一，临床用药存在一定经验性。直接对比利伐沙班不间断与间断方案的研究也尚未获悉，从当前研究无法直接反应两者安全性及有效性。但有研究证据表明利伐沙班围术期采用肝素桥接比非桥接有更高的非大出血事件发生率，提示非桥接用药可能更安全[19]。ACT同样是间断方案应关注的问题，Yamaji H[20]另一项关于间断抗凝与不间断抗凝方案对术中ACT影响的研究提示利伐沙班不间断组和间断组对初始ACT影响不成时间依赖性，即不与停药时间相关，而且结果还表明NOACs间断和不间断方案在预防血栓栓塞事件和出血事件上有可比性。关于利伐沙班不间断方案与间断方案的许多研究显示均有不亚于传统药物华法林的抗凝疗效，且两种对ACT影响无显著差异，加之非桥接用药的安全性证据越发充足，摒弃间断方案停药桥接繁琐过程，不间断方案可能更受青睐。

3.2.3 相关指南

回顾相关指南对指导我们选择用药方案提供了帮助。2015年房颤卒中指南[21]推荐：术前房颤持续时间不清或≥48h患者需服用NOACs 或华法林有效抗凝3周，至术前12-24小时停用NOACs，不进行桥接，华法林抗凝达标者无需停药。2017年指南[22]认为应根据手术风险及患者肾功能状况决定是否中断抗凝和中断时间。一般CrCI≥30 mL/(min·1.73 m2)的低危患者中断应≥24h，中危、高危及不确定风险患者应中断≥48h；CrCI 15-29 mL/(min·1.73 m2)的低危患者中断应≥36h，但不建议桥接，逐渐趋向不间断抗凝策略。2018年最新指南[3]明确对不间断抗凝方案Ia类推荐，房颤导管消融围术期无需中断华法林或NOACs抗凝；术中肝素维持ACT 250-350s之间(Ib)；术后2月是否继续抗凝，取决于患者的卒中风险(Ic)，对不间断抗凝方案做出肯定。

3.2.4 小结

可见近几年来不间断性方案证据越发充分，也逐渐被指南所推荐。在此据相关指南总结了利伐沙班不间断方案的具体流程：术前CHA2DS2-VASc 评分≥2分的女性及≥1分的男性房颤患者，均需口服利伐沙班至少3周。一般至术前12-24小时停药，具体时间应根据肌酐清除率及手术风险评估，最长达48h以上，但并不建议胃肠外药物桥接。术前当天或前1天完善经食管超声排外心房血栓。术中房间隔穿刺成功后应常规立即予100U/kg首剂肝素，并监测术中ACT，维持于250-350s之间，每过1小时追加1000U肝素。术后在充分压迫止血并排除大部位出血后重启抗凝，评估患者出血风险，低危患者术后24小时内重启，高危患者48-72h内重启，对于不耐受口服药物或推迟抗凝患者可采用胃肠外抗凝药物桥接，至耐受后改口服。术后常规抗凝2个月，2月后是否继续抗凝应取决于CHA2DS2-VASc评分。不间断抗凝方案逐渐得到肯定，围术期利伐沙班不间断抗凝可谓一种安全、有效、简便易行的方案，据此本人更倾向于选择利伐沙班不间断抗凝方案。

4 展望

关于房颤消融围术期应用利伐沙班抗凝仍存在问题亟需解决。比如，消融围术期管理要求患者至少服用利伐沙班3周，但实际应用时存在患者术前未能抗凝满3周的情况。另外，消融术后应常规抗凝2个月，2月后以CHA2DS2-VASc评分判断是否停用抗凝药，而有患者提出能否抗凝足期后立即停服利伐沙班的诉求。目前，有研究提示在无左房血栓等情况下术前3天启动利伐沙班抗凝对具有临床症状的栓塞及出血事件的影响同术前足程华法林抗凝相比无统计学差异[23]。同样，基于China-AF数据的研究[24]提示，成功消融后血栓发生率很低，在严密监测下术后无房颤复发，无缺血性卒中、TIA、糖尿病和全身性栓塞病史的患者抗凝足期后停服可能是安全的，不以CHA2DS2-VASc评分进行决策，但更应监测有无房颤复发。但是，关于上述两种以及更多的问题仍需更多的实验证据来循证。

总之，有效的抗凝可以减少栓塞风险，利伐沙班不间断抗凝方案有效安全，简便实用。医生也更应结合临床，在栓塞与出血风险之间寻找平衡点，决策适合每一位病人的方案。