糖化血红蛋白变异指数与糖尿病的关系及其应用研究进展

赵珂，任卫东

1河北北方学院研究生院，河北张家口075000；2河北北方学院附属第一医院内分泌科

临床上，糖化血红蛋白(HbA1c)是用于诊断糖尿病和评估血糖控制情况的可靠指标，HbA1c与其他血糖评估指标之间的差异早已被广泛报道[1]，这可能会影响对血糖控制及管理的准确性。有研究表明，影响红细胞寿命或周转的各种红细胞因子和红细胞膜上的葡萄糖梯度对HbA1c的影响均不依赖于血糖水平[2]。因此，HbA1c不能完全反映最近3个月的平均血糖水平[3]。在2002年，HEMPE等[4]首次发现糖尿病患者的空腹血糖(FPG)与HbA1c之间存在显著的线性相关性，并用糖化血红蛋白变异指数(HGI)来定义。HGI是用于量化个体间HbA1c差异的指标，用实际测得的HbA1c数值与预测的HbA1c数值之间的差值来表示[4]。现就HGI与糖尿病关系及其相关应用研究进展进行综述。

1 HGI与糖尿病发病的关系及其应用

2017年流行病学调查显示，我国成年人群中糖尿病的总体发病率约12.8%，而糖尿病前期发病率为35.2%[5]，因此在普通人群中早发现、早诊断、早治疗，对于提高患者的生活质量有重要意义。晚期糖基化终末产物(AGEs)通过多种机制促进糖尿病的发生发展。AGEs通过增强低密度脂蛋白修饰并诱导氧化应激、促进炎症反应、诱导胰岛素抵抗和β细胞功能障碍等方式导致葡萄糖代谢异常[6]。HGI可作为AGEs的标志物反映了非酶糖基化过程的倾向，同时也参与糖尿病并发症的发生和发展。HSIA等[7]研究发现，在低HGI组中，83.1%的患者依据FPG可诊断为糖尿病前期或糖尿病，而在高HGI组中，有超过90%的患者依据HbA1c即可诊断为糖尿病前期或糖尿病。这提示我们HGI有助于糖尿病的筛查和确诊，但仍需要进行纵向随访来验证这一结论。随后一项长达9年的前瞻性队列研究发现，在相同血糖水平下，高HGI者比低HGI者具有更高的HbA1c水平，并且高HGI组的胰岛素敏感性和胰腺β细胞功能较低HGI组均下降[8]，这表明HGI可以更明显地反映葡萄糖代谢受损者的血糖情况。HGI有望成为筛查糖尿病及糖尿病前期的一项重要参考指标，为糖尿病的诊断提供了新思路，但对于HGI诊断糖尿病的最佳切点仍需要进一步研究。

2 HGI与糖尿病并发症发病的关系及其应用

有些糖尿病患者的高血糖程度相似，但发生糖尿病并发症的易感性差异却很大，这可能是受到血糖波动的影响[8]。血糖波动对于糖尿病慢性并发症的危害比持续性高血糖更为严重[9]，因此，较高HGI患者的血糖波动也较大，可能会促进微血管病变的发展，这仍需要进一步的大规模研究来阐明具体关联机制。

2.1 HGI与糖尿病微血管并发症 有研究提出HGI是2型糖尿病(T2DM)相关并发症的不良后果的预测因子[10]。学者发现高HGI患者的主要微血管事件发生率和病死率明显增高，将HGI作为连续变量时，每增加一个单位，微血管并发症的发生率增加14%，病死率增加16%。KIM等[11]进行了一项为期10年的前瞻性队列研究，证明在未接受过治疗的糖尿病前期和糖尿病患者中，高HGI和新发慢性肾脏疾病之间存在着独立于HbA1c水平的显著关联。由此可推测，在糖代谢受损的患者中，HGI可作为除HbA1c外的一个标志物来预测肾功能障碍。国外一项研究发现，高HGI与1型糖尿病(T1DM)患者视网膜病变风险增加3倍和肾病风险增加6倍相关[12]，这在T1DM患者中更为明显。从这些大型临床研究结果可以看出，无论是何种类型糖尿病，早期将血糖控制在理想范围内都能够降低并发症发生风险，改善预后，提高生活质量。

近年我国也有类似相关研究。有学者发现，高HGI的患者总体发生各种慢性并发症的风险显著增加，尤其是糖尿病肾病的发生风险增加[13-14]。并且越来越多的研究发现高HGI组的患者发生视网膜病变的概率更高[15]。同样，郝鑫琳等[16]认为高HGI水平的糖尿病患者可能更易发生血管病变，尤其是糖尿病足、糖尿病视网膜病变。陈晓正等[17]的研究也表明，低HGI组的视网膜病变发生率更低，这与先前研究结果一致。这也说明即使是在亚洲人群中，HGI也可以作为糖尿病微血管病变的独立危险因素，同时可以作为预测糖尿病微血管并发症的指标，其临床应用的临界点有待于进一步研究。

即使在非糖尿病患者中，HGI可能也是识别肾功能不全风险增加的一个有用指标。有研究者[18]纳入了1 505例非糖尿病受试者，旨在评估较高的HGI水平与非糖尿病患者肾功能之间的关系;结果显示，与低HGI组相比，高HGI组高密度脂蛋白和胰岛素敏感性较低，内脏脂肪、总胆固醇、甘油三酯和一些炎症指标水平逐渐升高，中、高HGI组的受试者患有代谢综合征的可能性更大[19]。最重要的是，HGI与估计的肾小球滤过率(eGFR)呈负相关，低、中、高HGI组受试者的eGFR水平呈现阶梯式下降趋势；回归分析显示，高HGI组的个体患慢性肾脏疾病的风险增加3.6倍，肾功能轻度降低的风险增加1.6倍。HGI可能有助于在HbA1c水平相似的非糖尿病人群中识别具有“高糖化”表型的具有较高肾脏疾病患病风险的人。

2.2 HGI与糖尿病大血管病变 糖尿病大血管病变是指心脏、颅脑、颈部及下肢多处的大血管发生动脉粥样硬化，并且进展速度较快，血管出现严重狭窄甚至闭塞。JIN等[20]证实，HGI可预测新发T2DM患者的心血管结局。颈动脉内膜中层厚度(CIMT)是亚临床动脉粥样硬化的一个指标。侯伟华等[21]发现，与低HGI组比较，高HGI组的CIMT、CIMT增厚比例、HbA1c、2 h PG、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白均升高；回归分析显示，HGI升高会增加T2DM患者CIMT增厚的风险，加速动脉粥样硬化进展。研究显示，HGI水平高的T2DM患者与中度HGI水平者相比，心血管疾病(CVD)发生的危险比和总病死率更高；HGI每增加1个单位，CVD危险度增加20%，总病死率增加13%[22]。有学者[10, 15]也发现，与低HGI组相比，高HGI组发生重大大血管事件的风险明显增高；当HGI作为连续变量时，每增加1个标准差(1.20 HGI)，大血管并发症的风险增加17%，原因可能是除了血红蛋白外，膜蛋白和脂质的糖化倾向较高，这些糖化产物导致动脉粥样硬化和大血管并发症。还有研究者发现，即使患者通过HbA1c评估的高血糖水平相似，患者之间发生大血管并发症的敏感性也不同，并由此推测，高HGI与不依赖高血糖的全身动脉硬化的发生有关[23]。我国学者也认为，HGI对于预测糖尿病大血管病变的发生有重要价值[21, 24]。但需要注意的是，高血压的存在可能会影响HGI对糖尿病及大血管病变前糖尿病的预测价值，因为高HGI与高血压的叠加效果加速了CVD事件的发生[25]，也反映出临床病情评估需要综合考虑多种因素的影响。

有一些学者将研究对象扩展至糖尿病前期、甚至非糖尿病人群。有研究发现，糖尿病前期或T2DM患者的高HGI水平与心血管事件发生存在显著关系[8]；但另一项研究表明，HGI与任何糖尿病并发症之间没有显著关系[26]。近年对非糖尿病群体的研究发现，在易患T2DM的人群中，高HGI与CIMT的显著增加有关[27]。然而，这些研究都没有考虑到既往有CVD对其结果的影响，只有一项研究以既往是否有CVD作为混杂因素进行了额外的分析。OSTERGAARD等[28]纳入对1 910例T2DM患者进行研究，结果显示，既往没有CVD的患者，HGI升高1个单位会增加29%的心血管事件风险，而既往有CVD的患者则没有这种现象；与HbA1c相似，在没有CVD的T2DM患者中，较高的HGI与较高的心血管事件发生风险相关。RHEE等[29]评估了非糖尿病的成人4年来HGI的变化与冠状动脉钙化的发展之间的关系，结果发现，基线HGI较高或4年后HGI较高的参与者4年后CVD的发生率更高。当将基线HbA1c水平纳入模型时，只有基线HGI较低且4年后HGI较高的参与者CAC发生风险始终高于4年以上HGI较低的参与者，这表明无论HbA1c的基线水平如何，HGI升高超过4年，都会强烈影响CAC的发展，这与先前的研究结论一致。

2.3 HGI与糖尿病周围神经病变(DPN) DPN通常是一个渐进过程。AGEs沉积于神经组织，破坏神经结构、影响神经细胞正常功能，从而促进了DPN的发生、发展。DPN病理变化的严重程度通常与症状不一致，目前尚无针对DPN的特殊治疗方法，早期预防意义重大。于晓濛等[30]研究发现，HGI是T2DM患者发生DPN的独立危险因素，提示T2DM患者高HGI水平与DPN相关。与无DPN的T2DM患者相比，HbA1c控制良好的DPN患者的血糖变异性更高，说明即使是HbA1c控制良好(HbA1c<7.0%)的患者，其血糖变异性仍然是DPN的显著独立危险因素[31]。HGI可能有助于T2DM患者DPN的发生并评估血糖控制情况，是对HbA1c良好的补充，有利于DPN的早期预防和诊治。

SU等[32]招募了563例T2DM患者进行了一项横断面研究，通过测量HbA1c的变异系数来评估HbA1c变异性与DPN的关系，结果显示，DPN患者的比例从低变异系数组的6.9%显著增加到中变异系数组的19.1%和高变异系数组的28.5%。通过回归分析调整其他因素后，中、高变异系数组与低变异系数组的DPN比值比为3.61和6.48。这说明HbA1c变异性增加与T2DM患者DPN的发生密切相关，有助于预测DPN，此外，针对HbA1c变异性的临床策略可能会为DPN的治疗提供帮助。

3 HGI与糖尿病降糖治疗效果的关系及其应用

糖尿病的治疗目标在于控制症状，为患者提供个体化治疗方案，防止出现急性代谢并发症，预防慢性并发症，提高患者生活质量。强化胰岛素治疗方案的目的是恢复胰岛功能，尽快解除高糖毒性。HEMPE等[33]发现，强化治疗将HbA1c水平控制在≤6%时，不仅没有降低糖尿病患者心血管事件的发生率，且与标准治疗组比较，死亡风险增加22%。此外，在HGI升高的糖尿病患者中，强化治疗可增加病死率和低血糖发生风险，这说明由于HbA1c变异性的存在，HbA1c<6%的标准并不能适用于每个个体。HGI较高的患者可能更不适合进行强化胰岛素治疗，可能需要适当放宽血糖控制目标。造成这种结果可能的原因是HGI高的患者通常有更明显的葡萄糖偏移，说明HGI比HbA1c更容易反映出低血糖的发生情况，因此更容易受到与间歇性低血糖相关有害因素的影响，这仍需要进行大规模的前瞻性研究来验证这些结果。

BASU等[34]采用森林梯度分析的方法来了解ACCORD试验中的全因死亡率的变化，参加者为40～79岁的T2DM患者，其HbA1c≥7.5%，同时伴有CVD或多种CVD危险因素，根据年龄、BMI和HGI的不同，确定了在强化血糖治疗下死亡风险不同的四组，结果显示，最低风险组(HGI<0.44)由于强化治疗，绝对死亡风险降低了2.3%，而最高危险组(HGI≥0.44)的绝对死亡风险增加3.7%。识别不同患者的HGI有助于临床医生选择更合适的个性化治疗方案，以更好地控制血糖水平和预防糖尿病并发症。

CHEN等[35]追踪了468例T2DM患者接受DPP-4抑制剂治疗1年后的情况，根据HGI将受试者分为两组，使用混合模型重复测量来比较低HGI(HGI<0)和高HGI(HGI≥0)患者治疗1年后的效果。结果发现，1年后两组的平均HbA1c水平均得到显著改善，但与低HGI患者相比，高HGI患者的HbA1c降低更为明显。对于不同类型DPP-4抑制剂治疗的高HGI患者，服用维格列汀或西格列汀者较服用利格列汀或沙格列汀者HbA1c调整后平均变化显著增大。此结果的原因目前尚不确定，但这足以表明，与低HGI患者相比，给予高HGI患者DPP-4抑制剂治疗可使HbA1c显著降低，血糖控制效果显著改善，并且HGI有助于提示哪类人群对DPP-4抑制剂的反应更好，这仍需要进一步的研究来评估长期降糖效果。

综上所述，HGI水平可以反映对血糖水平的控制情况,有助于提示糖尿病并发症发病风险，并且可能是独立的危险指标。因此，综合考虑FPG、2 h PG和HbA1c等常用指标的局限性，建议临床医生在评估患者的血糖情况时加入HGI，将有助于明确HbA1c与其他血糖评估指标之间的差异，避免对血糖控制情况产生误判和不适当的治疗管理。