上海男科学临床诊治研究回顾与展望

2021-01-10 04:58韩邦旻王林辉

上海医学 2021年7期

王磊李朋韩邦旻王林辉

时光荏苒，岁月如梭。一百多年前，男科疾病的诊治分散于外科学、解剖学、心理学等诸多领域。经过一代代学者的不懈努力，男科学已成为聚焦男性健康的科学巨塔，屹立于世界医学之林。回顾过去，男科学的发展披荆斩棘、成果丰硕；展望将来，男科学肩负着保障男性健康的重大使命，前途光明、任重道远。

当时间的列车驶入21世纪，上海男科学百家争鸣，学术氛围热烈浓厚，迎来了更加辉煌的时代。笔者拟从以下4个方面，对近年上海男科学的发展进行系统性回顾，并探索男科学的未来发展方向。

1 精子发生障碍、精道疾病的基础与临床研究

在基础研究方面，上海各大医院男科团队均致力于男性精子发生、发展过程及其生成障碍的机制研究。上海交通大学医学院附属瑞金医院通过回顾性分析2013—2018年复发性流产的中国夫妇，研究其男性精子DNA的完整性。结果发现，中国人群中男性精子DNA片段化与复发性流产呈正相关，揭示了精子DNA质量与配偶流产的关系，研究成果发表于AsianJournalofAndrology(AsianJAndrol)[1]。上海交通大学医学院附属仁济医院(简称仁济医院)团队系统阐述了不同病因导致的无精子症患者的妊娠结局及其影响因素[2-3]，并通过动物(小鼠)实验阐明自噬现象在睾丸生精细胞中的作用和影响[4]，同时也较为全面地揭示了精浆外泌体在睾丸支持细胞功能表达中的作用[5]。仁济医院团队还检测了38例中国先天性双侧输精管缺如(CBAVD)患者的囊性纤维化穿膜转导调节蛋白(CFTR)和黏附性G蛋白偶联受体G2(ADGRG2)的基因突变情况[6]。2017年，中国科学院、上海市计划生育科学研究所联合上海交通大学附属第一人民医院(简称市一医院)男科团队开展多中心研究，揭示精子鱼精蛋白与男性不育表观遗传的新机制，研究成果发表于Cell。2020年，市一医院男科团队联合上海科技大学、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，对人类睾丸各细胞组分的“通信网络”开展单细胞转录组学研究，提出支持细胞新的分类体系，研究文章发表于NatureCommunication。市一医院男科团队进一步研究发现，支持细胞通过成纤维细胞生长因子5(FGF5)和血管内皮生长因子C(VEGFC)等调控精原干细胞的增殖、分化，并探索将细胞因子缓释颗粒注射于生精小管治疗精子发生障碍的潜在可能性。

在临床研究方面，市一医院男科团队开展显微男科技术的探索。率先在国内报道了采用全腹膜外腹腔镜辅助的显微镜下输精管吻合术治疗幼年双侧疝术后梗阻性无精子症，以及采用输精管道显微交叉吻合术治疗复杂梗阻性无精子症的临床研究结果；在全球最早提出“双牵引法精索静脉曲张显微结扎术”的概念，证实手术可使非梗阻性无精子症合并精索静脉曲张患者获得自然生育的机会。该团队还首先在国际上报道了分步法小切口改良睾丸显微取精术，并率先开展三维(3D)数字图像手术显微镜辅助的男性生殖显微外科手术[7]。海军军医大学第一附属医院(又称上海长海医院)较早报道了采用显微镜、腹腔镜双镜联合的方式治疗医源性输精管损伤的新技术，获得了良好的临床效果[8]，相关成果发表于《中华男科学杂志》。仁济医院、海军军医大学第二附属医院(又称上海长征医院)、上海交通大学医学院附属第九人民医院(简称上海九院)等也大力推广男性显微外科技术，获得了良好的社会反响。

在精道疾病的诊治方面，2007年，上海长海医院团队在第十四届全国泌尿外科学术会议上，作了题为“经尿道精囊镜技术诊治血精的临床观察”的大会报告，标志着精道内镜规范化、系统化研究的启动。2017年和2018年，上海长海医院相继报道了精道内镜下EMS超声碎石技术，以及419例精道内镜操作经验，成果发表于JournalofEndourology和AsianJAndrol。市一医院男科团队也大力推动精道内镜技术的发展，利用超声影像技术协助对精道梗阻疾病的诊治。2017年，该团队举办了首届射精管梗阻与精道内镜菁英讲习班，推广普及精道内镜技术。同年，一部由上海多家三级甲等医院知名专家参与，汇集中国顶尖男科专家编写的著作——《射精管梗阻与精道内镜技术专家共识》在上海发布，其规范了精道疾病的诊治技术，以及精道内镜的操作流程，进一步推动了精道疾病的规范化治疗。

精子的冻存技术是辅助生殖的重要保障手段，市一医院男科团队率先开展稀少精子(或单精子)冷冻技术，提高了精子冷冻效率和成功率，举办了数场精子冷冻培训班，其相关冻融体系已达到国际领先水平。该技术在全国范围内得到至少25家医院正式应用，提高了严重稀少精子的冻存水平，已使超过1 000例严重男性不育患者生育健康子代，极大地推动了男性不育症治疗的发展[9-10]。

2 外生殖器疾病的预防与治疗

外生殖器疾病的预防与治疗是男科学的重要组成部分，相关手术既要注重外观整形，又要注意功能修复。上海九院研究团队在国内率先将修复重建理念引入泌尿外科和男科领域，着重开展下尿路、外生殖器畸形或创伤后形态修复和功能的重建工作[11]。通过基因芯片技术筛选出阴茎硬结症潜在的关键基因，并通过中西医结合手段治疗该疾病，以减少手术创伤，相关的研究成果已发表于BritishJournalofUrologyInternational(BJUInternational)、《中华泌尿外科杂志》，同时获得了中国中西医结合学会、上海市中西医结合学会科学技术奖，并创新性地以16点阴茎矫直术等治疗阴茎复杂畸形，有效避免了血肿、勃起功能障碍(ED)等术后并发症的发生。在尿道下裂的诊治方面，仁济医院泌尿男科团队大力开展以儿童尿道下裂诊治为代表的外生殖器畸形矫正工作，每年开展各类儿童泌尿外科手术500余例，总成功率保持在90%以上；对手术方式不断进行改良，将所创建的尿道下裂系统化管理的诊疗模式向全国推广。上海九院团队从病因学着手，通过基因测序首次发现ATF3基因在尿道下裂阴茎组织中的异常表达，提出ATF3基因是尿道下裂产生的关键基因，建立了生殖结节器官培养的尿道发育模型和尿道下裂模型，并以此实现了体外动态观察生殖结节的生长和尿道分化的过程。上海长海医院、上海交通大学附属第六人民医院(简称上海六院)、上海交通大学医学院附属新华医院(简称新华医院)团队也在男性生殖器畸形矫正等方面进行了大量临床创新，具有自身独特的优势。

复旦大学附属华东医院(简称华东医院)团队对睾丸生殖细胞肿瘤、畸胎瘤等的诊治进行了总结，相关成果发表于《临床泌尿外科杂志》《中国男科学杂志》。上海长海医院泌尿男科团队开展了针对转移性睾丸生殖细胞肿瘤的精准治疗工作，使晚期睾丸肿瘤患者明显获益，相关研究成果发表于Oncologist。

3 男性性功能障碍的诊治与勃起机制的研究

男性性功能障碍是严重困扰男性身心健康的常见疾病，包括ED、射精障碍和性欲异常等。近年来，上海男科医师在ED的基础与临床研究方面，开展了大量工作，取得了丰硕成果。上海六院泌尿男科团队针对海绵体神经损伤相关性ED，建立了盆大神经节3D培养体系，应用低强度脉冲超声、脂肪干细胞来源外泌体和丝素蛋白纤维支架进行干预，获得良好的疗效，证明了壳芯结构的双因子缓释支架能够促进损伤的海绵体神经再生,以及周围组织的血管化[12]。上海九院泌尿男科团队通过对糖尿病大鼠模型的研究发现，阴茎海绵体纤维化是导致5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂对合并糖尿病的ED疗效较差的重要原因；对两种动物模型开展干细胞治疗ED的实验研究发现，胎盘干细胞可以有效地修复神经损伤，逆转海绵体平滑肌细胞纤维化，从而改善ED症状[13-16]。

创伤性损伤如骨盆骨折等，也是导致男性ED发生的重要原因。针对后尿道狭窄手术对患者性功能的潜在影响，上海六院团队在国际上率先开展了非离断尿道吻合术治疗骨盆骨折后尿道狭窄，证实非离断吻合手术术后尿道通畅性好，可以较好地保护尿道球动脉；对于单纯后尿道非离断吻合术患者而言，其术后勃起功能得到更好的保护。上述研究结果发表于Urology和AsianJAndrol。该团队还在国际上率先应用小剂量PDE5抑制剂结合负压助勃装置治疗尿道狭窄术后ED，该方法可以有效恢复患者勃起功能的主观感受，并能保护阴茎长度，研究结果发表于JournalofSexualMedicine(JSexMed)和AsianJAndrol。

在阴茎勃起功能障碍诊疗方面，作为微能量医学[17]应用的代表性成果——低强度脉冲式超声波和低强度体外冲击波，已作为治疗ED的重要方法被写入临床指南。市一医院、仁济医院等单位均开展低强度脉冲式超声波治疗轻中度ED的临床研究[18]，证实了低强度超声波治疗ED安全、有效；仁济医院团队还对中国不同民族的成年男性阴茎参数进行了统计分析[19]，并分析睡眠呼吸暂停低通气综合征与男性ED的关系[20]，率先提出了血氧累积分布面积指数能较好地反映男性勃起情况，可作为评估睡眠呼吸暂停低通气综合征患者勃起功能的潜在指标，相关成果发表于2020年的JSexMed。

市一医院、上海六院、上海九院、上海长海医院、仁济医院等男科团队还积极开展人工阴茎海绵体植入手术。上海男科团队联合国内厂商开发了国产阴茎假体“三件套”，并已证实国产假体三件套可获得与进口假体相似的疗效。市一医院继在2017年完成华东地区首例新型假体植入术后，又在2018年完成了国内首例单根阴茎假体植入术。上海长海医院团队率先开展了前列腺癌术后ED合并尿失禁等复杂并发症的临床研究，完成人工海绵体与男性骨盆底补片联合植入手术，解决患者双重困难。

4 男性内分泌疾病与前列腺炎的治疗和预防

男科相关内分泌学最重要的发现是认识到男性更年期的存在。从早年提出的中老年男性部分雄激素缺乏症(PADAM)，到发现男性迟发性性腺功能减退症(LOH)[21]，对男性内分泌疾病的认识更趋理性和科学。

2014年2月1日，上海长海医院泌尿男科团队牵头组织中国14位泌尿外科、男科和内分泌学权威专家共同制订、出版了《迟发性性腺功能减退症诊疗专家共识》。该共识作为国内第1部专门介绍男性LOH的著作，对于规范临床医师的诊疗行为，提高LOH在大众和患者中的知晓率、治疗率起到了积极的推动作用。新华医院团队对LOH和良性前列腺增生(BPH)的关系进行了深入的探讨，通过回顾既往临床资料发现，近1/3(27.2%)的老年BPH手术患者血清睾酮水平下降。市一医院男科团队研发了新型双层控释的十一酸睾酮缓释的硅橡胶睾丸假体模型，体外释放实验表明其缓释效果良好,释放量稳定且可持续释放较长时间。上海市静安区中心医院团队对社区老年男性血清总睾酮、游离睾酮和黄体生成素水平与年龄的相关性进行了分析。此外，复旦大学附属肿瘤医院、上海长海医院、仁济医院、华东医院等团队也深入研究了睾酮与ED、LOH、前列腺疾病的关系等，并形成自己的学术观点。在前列腺炎方面，同济大学附属上海市第四人民医院团队对中医药治疗慢性前列腺炎进行了详细的分析和总结；同济大学附属同济医院团队分析了慢性前列腺炎患者感染病原菌的生物膜与其耐药性的关系；新华医院团队分析了炎症小体与前列腺炎、代谢综合征、BPH的关系，认为前列腺炎和代谢综合征所致BPH中均发现有不同程度炎症小体的表达和激活,其功能异常可能导致BPH的发生、发展。

5 展望

5.1 男性精子生成障碍机制等男科疾病的基础研究近年来，针对男性精子发生、发展过程的研究虽然较集中，但对于其具体机制，尤其是精子生成障碍的机制仍不明确，这可能与遗传、内分泌、环境污染、食品安全等息息相关，精子发生包括精原干细胞自我更新与分化、减数分裂和精子变形等，生殖男科学目前主要集中于对生精障碍的遗传学与表观遗传学病因研究。应注重利用蛋白组学、高通量测序等分子生物学技术和人工智能、大数据分析等算法，加强基础科学研究，尤其应着眼于生精障碍相关致病基因的筛查，染色体核型分析，Y染色体微缺失检测等，提高生精障碍的病因学诊断率。其他诸如男性生殖系统先天畸形、男性激素异常等的基础研究也亟待加强。

5.2 生殖医学技术研发及相关体系的完善生殖医学作为男科学的重要组成部分，近年来发展迅速，现今辅助生殖技术(ART)已经发展到第四代“试管婴儿”(卵母细胞细胞质置换)水平。对于生殖男科学而言，研究重点应集中于男性生育力保存与重塑。应注重控制或排除在ART中可能威胁子代健康的环节，包括：①研发更加安全、高效的精子冻存技术和保存设备，尤其注意稀少精子(或单精子)冷冻研究，注重精子细胞体外成熟与培养；②注重外科取精手术的规范和完善，提高男科实验室技术人员的操作水平，开展ART随机对照试验，提高男性ART总体成功率；③建立、健全子代健康跟踪随访网络，开展多中心、大样本的循证医学研究；④注重男科学与内分泌学、遗传学、妇产科学、环境科学等的横向联系与交叉融合，加大男科遗传学检测力度，尤其是提高胚胎植入前遗传学诊断技术水平，减少出生缺陷的发生；⑤注重加强男性精子库的规范化建设，目前我国的精子库体系虽已基本成熟，但发展水平仍参差不齐，应注重规范行业行为，完善伦理和法律体系的建设。

5.3 男科疾病临床技术的微创化及诊疗模式的创新男科学临床技术包括微创技术、显微技术、整形技术和康复技术等。基于男性泌尿生殖系统的解剖特点，临床技术的微创化仍然是未来的发展方向，与之匹配的诸如超精细手术器械、超细口径内镜、3D高清数字显示系统，以及各种能量平台的研发与使用，将使男科手术愈加精细，创伤更小，术后康复更快。另外，男科疾病的诊疗模式将发生巨大变化，互联网医疗已在男科疾病的诊疗中发挥重要作用，“医疗大数据+人工智能”模式在男科疾病临床应用的研究中逐步深入，男科疾病精准治疗的时代即将到来。

5.4 男科药物药理机制研究和药物研发目前国内男科药物的研发与国际先进水平仍存在一定差距，应加强男科常见疾病如男性内分泌疾病、性功能障碍疾病、男科不育症等发病机制的研究，并在此基础上进一步加大男科药物的研究，包括药物的化学结构、药物效应动力学、药物代谢动力学等，同时加强国内男科基础领域的成果转化，鼓励原研与创新。上海正在力争打造全国最大的生物医药创新和产业化基地，应大力加强男科药物研发的经费投入，融入国际生物医药产业链和创新链之中，引领中国男科药物产业的发展，使更多患者免受手术创伤。

5.5 男科专业学科建设与全民男科健康意识的培养男科学发展应加强学科建设，注重与内分泌科、皮肤性病科、精神心理科、传统中医药，以及高等院校的合作和交流，注重专科人才培养和科研、临床队伍建设，加强男科临床专业规范化。社会需求是男科发展的原动力，应大力加强男科健康知识的科普宣教工作，提高全民的“男性健康”意识，从预防入手，不仅重视男科疾病，更要重视男性全生命周期的整体健康，包括心理健康。