艾滋病相关心血管疾病的风险因素与防治进展

黎柳 喻剑华

1浙江中医药大学第四临床医学院（杭州310053）；2杭州市西溪医院（杭州 310023）

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是感染人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的综合征，已成为一项全球重要的公共卫生问题。据UNAIDS 统计［1］，2020年，全球有3 770 万HIV 感染者，2020年新增感染者150 万人。抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）的广泛运用使AIDS 已成为一种可管理的慢性疾患。AIDS 患者预期寿命接近正常人，但其心血管疾病发病率仍相对较高，已成为AIDS 患者死亡的重要原因之一［2-3］。并且有研究［4］证明，HIV 感染者的心血管疾病发病率明显高于普通人群。因此，AIDS 相关心血管疾病引起了学者的大量关注和研究。

心血管疾病的风险因素较多，但目前缺乏针对AIDS 患者相关心血管疾病的系统综述。AIDS相关心血管疾病的发病机制可能与慢性炎症及异常免疫活化密切相关，但目前尚不明确。因此，本文对AIDS 相关心血管疾病重点的风险因素、机制以及防治措施进行综述。分析风险因素，有助于尽早发现HIV 感染者中具有心血管疾病患病高风险的人群，可指导积极规避危险因素，减少相关危险因素的暴露，以此对于降低发病率具有十分重要的意义；分析其中的发病机制，则能更好研究和提出更为有效的、针对性的防治措施，提高疗效。

1 AIDS 相关心血管疾病的风险因素

1.1 心血管疾病传统风险因素与一般人群相比，HIV 感染者的传统心血管疾病危险因素更多、更为突出，致命心血管疾病的风险较高。一项纳入973 例HIV 感染者的回顾性研究显示［5］，HIV 感染者最常见的心血管疾病风险因素是血脂异常（51.7%）和吸烟（23.7%），高血压（8.4%）、糖尿病（4.6%）和肥胖症（1.0%），超过65%的患者至少有一个心血管疾病危险因素。慢性炎症在AIDS 患者中持续存在，而脂质和炎症之间存在复杂的关系，艾滋病毒感染中脂质异常可能是导致免疫激活的原因和结果［6］。再如一项研究显示［7］，脂质亚类改变和免疫激活之间存在独特联系，且指出脂多糖结合蛋白是免疫激活、脂质改变和心血管疾病风险增加之间的关键联系。因此，HIV 感染者的心血管疾病传统风险因素不容忽视，了解HIV感染者心血管疾病传统风险基线，确保个体的早期干预至关重要。

1.2 HIV 的直接作用HIV 感染本身即为增加心血管疾病发生率的一个重要因素，是独立于心血管疾病传统因素的一个风险因素。大量研究表明［8-9］，HIV 胞膜糖蛋白（gp）120 可刺激内皮细胞释放微囊，这些微囊通过诱导炎症、氧化应激和衰老，以及增强对凋亡的易感性等方式，对内皮细胞产生病理影响，从而可能有助于增加HIV 感染者的心血管疾病患病风险。HIV感染引发内皮功能障碍已被确定为感染、炎症/免疫活化和动脉硬化之间的重要中介。内皮功能障碍在HIV感染中很常见［10］。因此，AIDS 患者比普通人群具有更高的心血管疾病的患病风险，其中重要的一个原因是HIV 感染本身对于心血管疾病的发生有直接影响。另有研究［11］指出其他HIV 相关风险因素，如低水平CD4+T淋巴细胞、高血浆病毒载量水平等都与心血管疾病风险增加有关，均可进行进一步研究。

1.3 ART 药物的相关影响ART 能有效抑制病毒，控制HIV 感染者的病情。但某些ART 药物的使用可能增加艾滋病AIDS 患者心血管疾病的患病风险，成为心血管疾病患病的重要风险因素［12］。某些ART 与脂质异常关系密切，可引起脂代谢紊乱、脂肪再分布及胰岛素抵抗等。如，洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）和其他蛋白酶抑制剂一直被认为是HIV 相关动脉硬化的潜在中介，且依非韦伦（EFV）也可能介导HIV 感染者发生心血管疾病［13］。再如EYAWO 等［11］一项荟萃分析发现，使用某些特定ART 药物（如，阿巴卡韦）与发生心肌梗死风险增加有关。

特异性ART 药物可能会增加心血管疾病风险，但ART 与病毒抑制的净效应对心血管疾病风险是有益的，如某些新一代的抗病毒药物，对血脂、内皮细胞等具有改善作用。如以马拉韦罗为代表的趋化因子受体CCR5 拮抗剂，再如拉替拉韦为代表的整合酶抑制剂［14］。因此，对于AIDS 患者的抗病毒治疗，选用合适的药物极为重要，同时应关注药物导致的脂质代谢异常等不利影响。

1.4 微生物易位微生物易位转移是HIV/AIDS系统免疫激活的至关重要的因素［15］。HIV 感染后，肠道和生殖器上皮细胞均可引起炎症细胞因子（包括TNF-α）的显著增多。炎症细胞因子直接对HIV 的包膜糖蛋白作出反应，从而可破坏屏障功能。而这种通透性的增加可能是导致微生物易位的原因，与HIV 感染者的免疫激活有关［16-17］。

微生物易位与炎症反应、免疫异常激活密切相关，且与动脉硬化和心血管疾病具有相关性［18］。有研究证明，如脂多糖从肠道中释放能够引发强烈的免疫反应，且与CD14 结合形成的复合物则可激活toll 样受体-4（TLR4），导致促炎细胞因子的产生［19］。同时，这也触发凝血系统，增加促凝因子的产生，即使进行有效ART，可溶性CD14（sCD14）在HIV 感染者中仍然很高，因此，微生物易位与心血管疾病的发生具有密切关系［20-21］。

1.5 共感巨细胞病毒巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是另一种慢性病毒感染，经常与HIV 感染同时发生，在记忆T 细胞反应中占很大比例。研究指出［22］，HIV 和CMV 感染中可导致细胞毒性CD4+T 细胞的积累，且这两种感染都与心血管疾病患病风险增加有关。细胞毒性CD4+T 细胞参与心血管疾病的发生，是通过CX3XR1 介导的转运和CD2/LFA-3 介导的共促作用，主要体现在HIV/CMV 合并感染与动脉粥样硬化的关系中。另一项研究［23］，通过对CMV 特异性免疫反应与高血压、收缩压、舒张压或脉压差之间的相关性进行分析得出结论，HIV 感染者动脉血压升高可能与CMV 特异性CD8+T 细胞反应升高有关。综上，共同感染CMV 可能是HIV 感染者发生心血管疾病的重要影响因素之一。

2 免疫激活与慢性炎症是AIDS 相关心血管疾病发病机制的关键

2.1 HIV 感染与免疫激活和慢性炎症HIV 相关的异常免疫激活和炎症反应贯穿于整个感染及治疗过程中。研究证明，未治疗和仅治疗1 个月的HIV 感染者的炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP）处于升高状态［24］，部分患者可出现高炎症反应，即免疫重建相关炎症综合征（immune reconstitute inflammation syndrome，IRIS）。通过ART 长期治疗后，AIDS 患者炎症因子并不能降至完全正常水平［25］。

并且，慢性免疫活化持续存在，与艾滋病毒相关的非艾滋病并发症（HANA）密切相关。重要的是，与巨噬细胞相关的炎症细胞因子和激活标记与艾滋病毒相关神经认知障碍（HAND）、心血管功能障碍（CVD）和其他非艾滋病并发症疾病的发病率有选择性强相关［26］。因此，笔者认为免疫激活和慢性炎症的持续存在，在AIDS 疾病过程中发挥了关键的作用，也正是治疗上的突破点和切入点，是今后研究AIDS 以及其相关疾病的关键点。

2.2 HIV 感染者免疫激活/慢性炎症与心血管疾病的相关性越来越多的证据表明［27-29］，免疫激活和慢性炎症在HIV 感染者发生心血管疾病的机制中发挥一定的作用。

HIV 感染过程中炎症反应可激活凝血系统形成血栓，而凝血系统激活又可促进炎症反应。研究显示［30］，HIV 感染可以刺激NLRP3 炎症体，影响内皮细胞、巨噬细胞等，信号通过趋化因子、细胞因子等可溶性因子，激活HIV 感染，并推动动脉硬化的发展［31］。另有学者研究发现［32］，HIV 感染者触发的炎症可能是D-二聚体浓度增加的基础，并且，与巨噬细胞相关的炎性细胞因子和激活标记物，与HIV 相关的心血管疾病发病率有很明显的选择性关联［26］。因此，不能完全控制异常免疫活化和炎症，可能导致心血管疾病等其他相关疾病发生风险的增加［33］。加之，某些ART 药物、微生物易位、持续存在低水平病毒量等多种因素引起的持续抗原刺激，都可能导致免疫异常激活和慢性炎症的恶性循环。

3 AIDS 相关心血管疾病的管理与干预

HIV 感染者心血管疾病患病风险较一般人群高，因此HIV 感染者定期筛查、监测和早期管理危险因素应是心血管疾病预防的重中之重［34］。特别是针对高危患者，加强关注和检测，进行预防和有针对性的治疗，将减少大量的心血管疾病病例数，且可以最大限度地提高心血管健康并减少费用。除了常规预防和治疗外，目前针对AIDS 患者的心血管疾病的干预措施仍相对有限。

3.1 心血管疾病传统的预防干预措施心血管疾病传统因素的干预措施包括戒烟、治疗高血压、糖尿病和血脂异常、改善运动、饮食等方面。除了心血管疾病的常规治疗外，针对AIDS患者，2020EACS指南提出［35］，当评估患者10年心血管疾病风险≥10%时，应及时调整ART 方案。指南建议控制血压＜130/80 mmHg，并积极抗血小板聚集、控制血糖，将糖化血红蛋白控制在6.5% ～7.0%；同时加强控制LDL-C 和HDL-C 水平，并应重点将LDL-C控制在低水平。另外，改变AIDS 患者生活方式也十分重要。在美国心脏协会的科学声明中［36］，对于HIV 感染者心血管疾病预防与管理，首先提出优化生活方式。研究表明［37］，较高的体质指数（BMI）与艾滋病患者发生血管疾病的风险因素的发展密切相关。

3.2 尽早启动合适的ART据统计［1］，截至2020年12月底，有2 750 万人接受ART；2020年，73%HIV感染者都获得了治疗。HIV 感染者的ART 的治疗覆盖率逐年上升，但挑战依然较为艰巨。国内外的指南均建议，HIV 感染者CD4+T 淋巴细胞数量不作为开始ART 的标准，均应尽早启动ART［35，38-39］，且应结合指南选用合适的ART 方案以减少药物相关的心血管疾病风险。由于某些ART 药物对血脂有一定的影响，可能引起血脂异常，因此，若患者已接受ART，在治疗过程中出现心血管疾病或心血管疾病患病风险增高，应进行调整ART 方案。

3.3 他汀类药物的使用调节血脂和血压对于AIDS患者减少心血管疾病的发生具有重要意义［40］。他汀类药物已被证明能有效调整HIV 感染者的血脂［41］。一项通过对HIV 感染合并血脂障碍的临床观察得出结论［42］，匹伐他汀能显著降低炎症和免疫激活的关键指标sCD14、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和脂蛋白相关磷脂酶2（Lp-PLA2），且其作用较强。此研究结论［43］支持将匹伐他汀作为治疗HIV 感染者血脂不良的首选药物的指南建议。有研究证明［44］，瑞舒伐他汀能有效地降低LDL，并显著减缓经治疗的HIV 感染者颈总动脉内膜中膜厚度的进展。因此，针对AIDS 相关心血管疾病的发生，调整血脂是最为直接且最有效的途径之一。

3.4 肠道菌群的干预肠道黏膜免疫和肠道微生物群在HIV 感染的发病机制和疾病进展中起着关键作用［45］。而由于肠道黏膜免疫系统未完全恢复引起的微生物易位，可能导致慢性炎症、免疫重建不良和相关疾病发病率增加。

目前对于AIDS 的治疗，除ART 之外，对肠道菌群的调整和治疗也是较为重要的方法。而益生菌疗法的应用成为了一种治疗新策略和新趋势。多项研究均认为［46-48］，益生菌的治疗是一种安全的治疗干预措施，可减少全身异常免疫激活，对HIV 感染者黏膜肠道屏和免疫完整性重组存在潜在的有益作用。因此，从肠道菌群的角度可调节异常免疫激活和炎症反应，从而减少AIDS 相关心血管疾病的发生，目前其中的机制研究相对较少，可进一步深入研究。

4 总结与展望

AIDS 相关性心血管疾病的发病率和病死率较高，学者们已进行大量研究并取得一定成果。本文综述了AIDS 相关心血管疾病的风险因素以及管理干预措施。本文发现关于AIDS 相关心血管疾病的研究有两点不足：第一，异常免疫激活和慢性炎症为本病发生的重要机制，而针对此点缺乏深入的挖掘，在治疗方案的研究和制定亦不足。本病的治疗方案可更为丰富，更有针对性。第二，HIV 患者中免疫重建不良患者是一类特殊人群，表现为抗病毒3.5年以上，CD4+T 淋巴细胞仍呈低水平，其与慢性炎症及异常免疫激活更为密切相关。而低水平CD4+T 淋巴细胞、免疫激活和慢性炎症均与心血管疾病患病风险具有密切相关性，因此，免疫重建不良患者心血管疾病的患病风险可能更大。但目前免疫重建不良与心血管疾病的发病率、机制和治疗的研究尚少。因此，在今后的研究中可以重点研究免疫重建不良患者心血管疾病的发病，并提出相关治疗建议和方案。