反复鼻咽拭子病原学检测阴性的新型冠状病毒肺炎患者1 例报告

李美朝 刘 勇 吕 奕 杨玉萍 鲍 滨 常 越 王克江 郭 梅 王清云 张建美 李海

2019 年冬季，新型冠状病毒开始在中国出现流行，人群普遍易感，重症病例比例较高。 人口流动加重了这种疾病的传播，对于非疫源地的医院，如何迅速的查找并识别出具有传播意义的病例，并予以相应的隔离和治疗是控制疫情进展最重要的事情。 病原学确认是诊断新型冠状病毒的关键要素。 对于医院住院隔离观察的患者，伴有发烧乏力的情况下，多次新型冠状病毒病原学检测阴性的病例并不多见。 这容易导致患者漏诊，如果不能及时发现和治疗可能会导致患者本身疾病进展到晚期才会被发现，也有可能造成进一步疾病传染。 因此我们报道了一例反复病原学检测阴性的新型冠状病毒感染患者，并分析了其可能的机制。 本次病例报告经过天津西青医院伦理委员会批准，患者同意这个研究发表。

病例情况介绍 患者，男性，61 岁，既往高血压史10 年，吸烟史900 支/年。 于2020 年1 月5 日和妻子去武汉等地旅游。 1 月12 日返回天津，后其妻子于2020 年1 月20 日被确诊为天津首例新型冠状病毒肺炎重型病例。

2020 年1 月20 日在我院隔离病房按照密切接触者进行就地隔离观察。 患者于1 月25 日晚间，自觉周身酸痛(图1)，无咳嗽咳痰气促等情况，体温37.5 ℃，胸X 线片提示:双肺纹理增多。 1 月26 日定为新型冠状病毒感染疑似者，当日周身酸痛症状有所缓解，体温37 ℃，分别于1 月26 日和27日行2 次鼻咽拭子检测病原学阴性，患者此时体温36.6 ℃，症状消失，经讨论解除疑似患者。 但因患者为确诊病例的密切接触者，建议继续隔离至14 d。 此后患者体温正常持续5 d。 在1 月31 日下午体温达37.7 ℃，再次定为疑似患者。 2月1 日体温波动在37.3～37.5 ℃间，胸X 线片示:左肺下野斑片影(图2B)，行鼻咽拭子检测病毒学阴性。 2 月2 日体温波动在37.3 ℃左右，伴有轻度咳嗽，咳少量黄痰，再次复查胸片，提示左肺下野斑片影较前扩大(图2C)，予以加用莫西沙星及阿比多尔抗支原体及病毒治疗，下午查鼻拭子病原学检测提示阴性，但患者不能排除新型冠状病毒性肺炎。 经专家组讨论，于2020 年2 月2 日晚间行肺部CT 检查，提示双肺下叶感染性病变，累及胸膜。 考虑患者进展较快，临床符合病毒性肺炎表现，加用干扰素(IFN-a2a 600 万u 雾化(2次/d)及帕拉米韦抗病毒治疗。

患者2020 年2 月3 日体温正常，再次取鼻咽拭子各2 两枚，痰液标本5 份，送CDC 检查，鼻咽拭子提示病原学阴性，但痰液标本提示病原学检测阳性，确诊为新型冠状病毒肺炎普通型患者，转专科医院进一步诊治。

转院时查体:T:36.4 ℃，P:87 次/min，R:17 次/min，BP:107/67 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)。 一般情况可，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺未闻及杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及肿大，四肢活动自如，双下肢不肿，病理征未引出。

特殊检查:甲流病毒，乙型流感病毒，痰培养未见明显异常(均为2020 年2 月2 日送检)。 胸部CT(2020 年2 月2日):双肺下叶感染性病变，累及胸膜(图2)。

讨论 我们报道的这个病例系天津市第一例确诊为新型冠状病毒肺炎的家属。 据我们所知，这是目前报道的唯一1 例在严密医学观察中的密切接触者。 因此我们可以详细了解到患者从感染病毒后至发病全过程的重要医学资料。和居家观察隔离的患者情况不同，这名患者每天详细记录其症状、体征，并在第一时间可以进行实验室检查。

感染性疾病的确定诊断系最重要的问题，寻找并确定感染的病原学成为患者进一步隔离和治疗的分水岭。 只有控制传染源，疾病的传播才有可能得到遏制。 病原学的采样常常选择鼻咽拭子，这种操作简便，患者不会非常痛苦，一般通过超过24 h 的2 次采样阴性常常可判定为阴性。 但这种方法可能会遗漏一些真正的患者，比如其他所报道病例提示下呼吸道标本检测比上呼吸道标本更容易阳性[1]，尽管下呼吸道标本常常难以获取[2]，如果这例患者按照最初的诊断标准而排除新型冠状病毒肺炎，则有可能会造成二次传播，为疾病防控造成实际的困难。 患者5 次咽拭子或鼻拭子阴性，最终深部痰液确诊。 这也提示鼻拭子的取材方法或患者上呼吸道粘膜局部的病毒载量较低都有可能影响检测结果，导致反复病原学检测呈阴性。 因此，如果能采下呼吸道标本时，应当以下呼吸道标本为主，两次上呼吸道标本阴性还要结合患者实际情况进行判定。

表1 患者血常规及生化指标变化

图1 患者症状及体温变化图

在观察期中，患者于隔离后第6 天有一次一过性发热表现，尽管这次发热是一过性的，但同时伴随有全身乏力，四肢酸懒，这种症状与很多病毒感染疾病类似，且已经公布的一些病例也有这种现象[3]。 当回顾性分析患者的病史，应该考虑此次症状和发热很可能与新型冠状病毒相关，此时是否为一次病毒血症表现还需要进一步证据阐明，如果这个理论成立，那么哪里是病毒的蓄积场所也会变得非常重要，根据新的研究表明，病毒的受体是ACE，而这种受体广泛分布于人体的粘膜组织，甚至可能是胆管组织，因此有临床报道肝脏损伤病例。 我们猜测，病毒可能通过粘膜入血后形成第一次病毒转移，然后在体内某脏器或组织中有潜伏的复制，病毒达到足够量的时候，可能会释放入血，再次选择ACE2 更加丰富的肺脏进行复制和损伤，这样更加符合很多人需要较长的潜伏期的原因。 我们这个病例在严格的医学观察中，空气和食物都严格控制，每日房间消毒3 次，因此基本能除外其他病原体的侵入，所以更加支持存在病毒蓄水池器官或组织的假说。

图2 患者影像图片资料 A:1 月25 日胸部X 线，未见明显异常；B:2 月1 日胸部X 线，左肺下野可见斑片影；C:2 月2 日胸部X 线，左肺下野斑片影较前扩大；D:2 月2 日胸部CT 冠状位；E:2 月2 日胸部CT 矢状位；F:2 月2 日胸部CT 纵膈窗。 G:2 月2 日胸部CT 肺窗)

总之，本病例是目前我们所知的最详细的一例从接触到发病的新型冠状病毒状肺炎的患者，从其潜伏和发病过程中，我们认为病原学检测应更加倾向于下呼吸道标本，本疾病的难以控制可能存在蓄水池器官和组织，从而造成潜伏期较长及防控的困难。