甲状腺乳头状癌合并甲状腺良性疾病的临床病理分析

黄沛丹，甘枭雄，沈飞，叶潍，冯键华，蔡文松，徐波

（广州医科大学附属广州市第一人民医院 甲状腺外科，广东 广州 510000）

0 引言

近20年，世界各地的甲状腺癌（Thyroid carcinoma,TC）的发生率均呈持续升高趋势发展。在分化型TC中，PTC此亚型的预后最佳，此型TC发病率的上升速度也最高，其中微小乳头状癌的发生率增速更快。现已在此病发病率上调的确切原因与机制方面依然未达成共识。现今通常认为是，甲状腺超声以及细针穿刺活检技术（FNAB）的出现与应用，使得较小肿瘤(直径在2cm以下)的测定率有所提升。另一原因则为，所切除的甲状腺良性病灶标本内偶发直径在1cm以下的微小癌被发现的概率提高。[1]尸检报告显示，人群内10%-30%者机体内含偶发微小癌，此数据对于上述理论也给予了证实。通过更为深入地分析TC发病率可知，自1983年到2006年此阶段内，微小癌发病率虽然每 年升高19.3%，但1～2cm、2～5cm、大于5cm这3类肿瘤直径的TC同期发病率的每年增幅依次是12.3%、10.3%与12.0%。如此可见，对于PTC的快速增长，微小癌肿瘤的检出率无充分解释价值[2]。此外，PTC合并诸如NG、HT与格雷夫斯病（GD）等其它良性甲状腺疾病的现象也明显增加，表明TC的发生同其它甲状腺疾病可能有着某种相关性。所以，此次研究围绕PTC、PTCNG、PTC-HT的临床病理与预后，展开对比分析，以此促进认知PTC水平的提升，进而在理论层面上给予实验研究、临床诊治以借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾2016年4月到2019年6月广州医科大学附属广州市第一人民医院甲状腺外科诊治过396例PTC患者。病例收集的全部流程都符合广州市第一人民医院伦理委员会的标准，并且所有的患者都签署研究知情同意书。纳入标准：（1）年龄在18～80岁；（2）初次行甲状腺切除+中央淋巴结清扫，并且经病理明确诊断为PTC、PTC-HT及PTC-NG病例；（3）所有患者术后常规应用左旋甲状腺素抑制治疗。排除标准：（1）术后经病理证实合并有其他恶性肿瘤的患者；（2）排除未行手术治疗，因肿瘤再次复发术后的患者；（3）有放射线接触史和其他恶性肿瘤家族史的患者；（4）有原发性甲状腺功能亢进、免疫缺陷性疾病、慢性感染性疾病的患者。纳入符合条件的病例396例（PTC：264例，PTC-HT:66例，PTC-NG:66例）做一步分析。

1.2 数据分析

采用SPSS 22.0版（SPSS Inc，Chicago,IL，USA）进行统计分析。计量资料以Mean±SD表示，频数用于描述分类数值变量。采用卡方检验和Fisher精确检验比较组间差异。采用回顾性分析的研究方法，比较3组在临床病理特点（流行病学、病理分期、淋巴结转移、包膜侵犯、多病灶发生率、肿瘤直径、实验室检查等）、临床分期以及分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid carcinoma,DTC）预后复发危险度的等多方面的区别。

2 研究结果

2.1 性别与年龄特点

PTC合并HT组较PTC组女性患病率较高。PTC合并NG组较PTC组发病年龄偏大，统计结果见表1。

表1 PTC与PTC合并良性疾病流行病学的比较

2.2 实验室检查

术前甲功水平：PTC-HT组对比PTC组，TSH（4.04±3.17）uIU/mL VS（2.76±1.76）uIU/mL，TPOAb（94.31±112.63）IU/mL VS（33.65±53.88）IU/mL，PTC-HT组的甲状腺相关激素表达水平显著高于PTC组，见表2。

2.3 临床病理特征比较

PTC合 并HT组 较PTC组（1.10±0.59cm vs 1.31±1.04cm）肿瘤直径更小，组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。PTC合并NG组较PTC组（13/64对比100/263）多灶癌占比低，组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.4 TNM分期比较

对比单纯PTC组，PTC-HT组肿瘤直径更小，微小癌占比高。PTC-NG组较单纯PTC组中多灶癌占比更低，详见表5。

表2 PTC与PTC合并良性疾病实验室数据比较

表3 PTC与PTC合并HT的临床病理特征比较

表4 PTC与PTC合并NG临床病理特征比较表

表5 PTC与PTC合并良性疾病TNM分期比较

2.5 AJCC分期

对比单纯PTC组、PTC合并HT组在AJCC分期中早期（1、2期）占比高，但组间差异无统计学意义（t=1.013，P＞0.05），PTC合并NG组在AJCC分期上对比单纯PTC组无统计学差异。3组PTC在AJCC分期中无明显统计学差异，见表6。

表6 PTC与PTC合并良性疾病AJCC分期比较

2.6 预后、危险分层评估

在基于DTC危险分层(Recurrence risk staging)对 PTC 患者进行风险分级及预后评估中，PTC合并HT组患者（65例）在低风险组30例（46.1%）。中度风险33例（50%），高风险组2例（3.0%）。复发5例（7.6%）。单纯PTC组患者（252例）在低风险组69例（27.4%））。中度风险133例（52.7%）高风险组50例（19.8%），复发19例（18.9%）。PTC合并NG组患者（60例）在 低风险组28例（46.6%）。中度风险22例（36%）高风险组10例（16.0%）。复发3例（5%）。在基于DTC危险分层对 PTC 患者进行风险分级及预后评估中，对比PTC组，PTCHT、PTC-NG组预后及风险评估更好，两组间差异有统计学意义。详见表7、表8。

表7 PTC与PTC合并良性疾病(HT)预后、危险分层评估比较

表8 PTC与PTC合并良性疾病(NG)预后、危险分层评估比较

3 讨论

3.1 PTC的现况分析

PTC是TC存在最为广泛的一类肿瘤，在TC中的占比约50%～90%。这些年，因体检与临床领域中甲状腺超声检查技术的大量推行，相比20世纪80年代，PTC的检出率与发病率皆大幅提升。通过某项针对美国9个区域所开展的多中心RCT（随机对照临床试验），Davies等[3]发现，1975年，PTC的发病率为3.4/10万，待发展至2009年，此数值升高至14.3/10万，历经从1975年至2009年这30多年，此病发生率提高了约3倍。此外，在某项于墨西哥开展的临床研究中，Albores-Saavedra 等[4]发现，在PTC发病率方面，相比20世纪80年代，现今提高了约2倍。

甲状腺滤泡细胞为PTC的分化来源，其临床症状主要有：甲状腺淋巴结肿大以及无痛性甲状腺肿块，肿块质地较硬，通常呈圆状，同时仅会发生于单侧甲状腺组织。在TC的4类病理分型中，PTC的恶性程度最低，病程发展速度比较慢，能够获得相对较好的预后。有研究结果表明，在10年生存率方面，PTC超过了90%。此病通常被发现于体检时，同时受到甲状腺超声的进步与此项技术在体检中的普遍推行，这些年PTC检出率大幅提升。然而，因此病在临床症状方面缺乏典型性，一些病人确诊时就已经出现了淋巴结转移现象。国内研究人员发现，年份增加的同时，合并NG以及合并HT的TC数量均大幅提升，而合并其它类型TC则表现为一定程度的降低[5]。相关研究发现，在同期TC患者总量中，TC-NG的占比是11.11%～36.9%，TC-HT的占比是7.4%～28.57%。因此，围绕PTC、PTC-NG与PTCHT三者的临床病理表现、流行病学、预后因素开展回顾性分析，对外科医生更为充分地认知3类乳头状癌的特征有所帮助，由此利于科学诊疗措施与手术方案的制定，从而促进病人疗效的提升。

3.2 PTC对比PTC合并HT的临床病理特征分析

现今认为HT同遗传变异导致的易感性与环境因素相关。Daiiey 等研究者率先提出了TC-HT，然而这两类疾病间的关联性始终未达成共识。有研究发现，TC-HT 的发病率达8.49%，同时表现为逐年递增式发展，在TC-HT中，PTC-HT为94.33%占比[6]。HT和PTC病人的无病生存率（DFS）与总体生存率（OS）存在正向相关性[7]，PTC-HT，相较于单纯PTC，大多存在以下表现：多发生于女性群体中，癌灶直径均值偏小，不易复发，较少出现淋巴结转移、甲状腺外转移与包膜侵犯，且临床分期较早等特点[8]，然而也有研究结果显示，HT不影响PTC 癌灶的组织病理学结果、FNAB结果、超声特征，如甲状腺外转移发生率、包膜侵犯发生率不存在差异[9-10]。有研究人员认为通过对甲状腺外科手术病例进行回顾分析，来对双方的相关性进行求证存在选择偏倚，双方间的相关性，依然应通过大量的前瞻性随访研究提供证据[11]。此次研究中，PTC-HT在乳头状癌中占比为16.6%，接近于国外报道（23.2%）[11]。此次研究中，PTC-HT病人中，女性与男性之比为2.7:1左右，在单纯PTC中，这两性之比为1.4:1，前者明显高于后者，差异具备统计学价值，相符于既往研究[12]，这可能同女性更易患HT有关。两者相比，PTC-HT平均发病年龄小、多灶癌比例高、包膜侵犯率低、淋巴结转移率低，同大部分研究结果相同，然而差异不具备统计学价值。判断同此次研究初期肿瘤病人占比较高存在一定联系。由此提示，临床工作中需加大多对HT病人的随访力度，特别是女性病人，做到对TSH的及时抑制。PTC-HT的病机可能为[6,13-15]：1）HT是TC的癌前病变。在高水平的TSH长期刺激下，滤泡上皮增殖，引发癌变；2）双方的病因相同，主要包括免疫缺陷、基因过表达或表达异常、内分泌功能紊乱、高碘、辐射；3）TC会导致甲状腺实质发生淋巴细胞周围浸润，从而促发HT。此次研究结果显示，在血TSH水平方面，PTC、PTC-HT分别是2.76±1.76 uIU/mL、4.04±3.17 uIU/mL，后者较高，且表现出显著差异。对癌前病变学说给予了证实，此结果相符于文献报道的研究结果[16]。在血 TPO-Ab水平方面，单纯PTC、PTC-HT分别为2.76±1.76 IU/mL、4.04±3.17 IU/mL，后者明显较高，TPO-Ab水平上调同自身免疫机能失衡存在联系，所以，此次研究同样证实了共同病因学说，相符于文献报道结果。

3.3 PTC对比PTC合并NG的临床病理特征分析

有研究人员提出，NG为TC的癌前病变。因TSH分泌提升，导致甲状腺中多处滤泡上皮的增殖，新生滤泡上皮不同于复旧上皮由此慢慢导致NG的产生。基于此，如果甲状腺滤泡上皮增殖的同时产生新生血管与乳头状增生[17]，那么乳头状增生存在发展为乳头状癌的几率。但是，是否能够将NG当做TC发生的风险因子，依然需要更进一步的研究来证实。大部分研究人员提出，NG同PTC存在一定相关性，当NG 中TSH信号途径发生突变时，不同的滤泡细胞对TSH 反应存在差异性，由此造成增殖率方面的不同，引发NG的恶变[18-19]，对于NG与分化型TC的发病，TSH长期刺激发挥着关键性作用。近些年，NG发生恶变或者合并TC的发病率不断升高，研究证实，年龄偏大与病史较长的NG病人合并TC的几率更高，其主要病理类型是PTC，此类型的占比达92.2%～95.7%。国内相关研究发现，NG合并TC具备PTC多见、不易淋巴结转移、癌灶小的特征[20-21]。此次研究中，在平均发病年龄方面，单纯PTC、PTCNG分别为（45.80±16.1）、（53.45±18.5），后者较高；在多灶癌方面，单纯PTC、PTC-NG分别是100(41%)、13(20%)，后者较低，差异具备统计学价值。对比单纯PTC，PTC-NG淋巴结转移率低（24%vs 18%）、肿瘤最大直径较小（1.31±1.04cm vs 1.22±0.59cm），然而差异不具备统计学价值，考虑同此次研究中多数研究对象为PTC早期病人有关。针对年龄较大，以及TG-Ab、TPO-Ab水平较高的NG病人，临床领域需增强警惕性，严密关注，降低漏诊、误诊概率，实现诊断、治疗的及时进行，使病人预后得到改善。由于大多是单灶癌，进行手术时，需重视此类疾病的特殊性，对术式做出合理选择，防止过度手术的发生。

当前仅有少量研究涉及PTC-HT和PTC-NG临床表现对比分析。此次研究获得以下结果：在女性发病率方面，PTC-HT（72.7%）高于PTC-NG（62.1%）；在平均发病年龄方面，PTC-HT（45.23±15.3岁）低于PTC-NG（53.45±18.5岁）；在AJCC方面，PTC-HT偏早，其Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ的例数与占比依次是47（71.2%）、3（4.5%）、12（18%）、4（6.0%）；PTC-NG组上述4期的例数与占比则依次是38（57.5%）、2（3.1%）、14（21.2%）、12（18.2%）。在多灶癌所占比例方面，PTC-HT[21（31.8%）]高于PTC-NG[19（28.8%）]；在血中TSH水平方面，PTC-HT（4.04±3.17 uIU/mL）高于PTC-NG（2.58±1.58 uIU/mL）；在血内TPO-Ab水平上，PTC-HT（94.31±112.63 IU/mL）高于PTC-NG（34.65±47.65 IU/mL），差异具备统计学价值。临床中，针对HT病人，尤其年轻女性，需增大随访力度，尽早开展TSH抑制干预，发现癌变，采取手术干预时，需认识到相较于PTC-NG病人，此类病人更易发生多灶癌、双侧癌，对术式进行合理选择，通常可得到较好预后。针对年龄稍高的 NG病人，需增大随访力度，若疑似癌变，应尽早采取根治性手术干预。

3.4 PTC对比PTC合并其他良性疾病的复发风险分析

在DTC复发率风险等级评估方面，其参考术中病理特征如肿瘤数量和大小、病灶残留、病理亚型、淋巴结外侵和转移、包膜血管侵犯、分子病理特征、术后刺激性Tg水平等因素，可把患者复发风险划分成3层，分别为低危型、中危型与高危型。针对高危型DTC，极力提倡术后行辅助治疗；针对中危型，可采取辅助干预；对于低危型，通常无需清甲干预，然而应采取内分泌干预。PTC此恶性肿瘤分化良好，恶性程度不高，存在较高10年生存率，然而疾病初期可合并颈部淋巴结转移，通常认为中央区淋巴结为甲状腺恶性肿瘤转移的首个场所[20]。然而临床方面大多认为PTC可实现较好预后，因此，在手术进行时需采取中央区淋巴结清扫处理与否尚未达成共识。一些研究人员提出，术中实施中央区淋巴结清扫处理，可导致阴性病人术后并发症发生率提高。现今针对PTC的术式，临床领域尚缺乏统一标准，全球大部分研究人员基本形成下述共识：（1）不能应用小于一叶的术式；（2）存在高危因素、两侧肿瘤病人，应采取近全切术或者全切术治疗[22]。大部分研究人员对预防性颈部淋巴结廓清除的实施持否定意见[23]。然而对于临床淋巴结阴性病人，需采取淋巴结清扫术治疗与否有不同意见[24]。近些年，基于前哨淋巴结和淋巴结转移特征的研究结果，一些研究人员也提出，手术进行时，可对中央组淋巴结实施冰冻病理检查，若显示阴性，那么无需清扫，若显示阳性，应实施清扫术。基于此次研究复发风险分析结果，在PTC-HT组65例病人中，高、中、度低风险的例数依次是2例（3.0%）、33例（50%）、30例（46.1%）。另有5例复发，为7.6%占比。在单纯PTC 组的252例病人中，高、中、度低风险的例数依次是50例（19.8%）、133例（52.7%）、69例（27.4%），另有19例复发，为18.9%占比。前者的风险分级较低，表现出显著差别。在PTC-NG组60例病人中，高、中、度低风险的例数依次是10例（16.0%）、22例（36%）、28例（46.6%），另有3例复发，为5%占比，相较上述单纯PTC 组的252例病人，表现出较低的风险分级，且存在显著差别。此次研究表明，在PTC-NG组中，84.8%的病人颈部淋巴结转移在5个以下，预后风险等级中，低风险型为较高占比，达46.6%。对于PTC-HT病人而言，78.7%者的颈部淋巴结转移在5个以下，预后风险等级方面，低风险型为较高占比，达46.1%。预防性中央区淋巴结清扫处理的盲目实施，有过度治疗可能。在对PTC手术区域进行明确方面，应谨慎面对，基于此次研究相关经验认为，合并不同良性疾病的PTC各有其特点，针对不同PTC病人，应基于其高危因素，术前FNAB结果、颈部高频彩超或CT强化薄层扫描结果、侧颈部位淋巴结活检与冰冻结果、术中纳米炭淋巴结示踪表现等进行全面分析，对颈部淋巴结清扫区域进行初步设定。为患者实施个性化的治疗方案。

综上所述，相较于单纯PTC，PTC合并不同良性病变在临床特征上有所区别。PTC-HT更多发于女性，且TPOAb、TSH水平较高，肿瘤直径较小；PTC-NG发病年龄偏大，好发于55岁以上人群，且此群体不易出现多灶癌，癌灶大多出现在单侧叶腺体内。对比单纯PTC，上述两者复发率相对较低。