找准人生“靶点” 实现科研梦想

许明阳

中医药是中华民族优秀传统文化的瑰宝，随着现代科学技术在中医药研究中的应用日益广泛，它的科学意义和独特的医疗价值更为全世界医药学界所认识和接受。

近年来，围绕类风湿性关节炎等炎症性疾病领域，澳门科技大学中医药学院副教授、中药质量研究国家重点实验室组学技术与创新药物研究中心副主任黄锦伟结合肿瘤分子生物学、化学分子生物学和结构活性关系等学科，致力于创新药物研发、新病理药靶研究、构建耐药研究动物模型及探索高端物理技术，在炎症性疾病的发病机理及治疗上取得了一系列创新成果。

从香港到澳门，从求学到教学，黄锦伟最终扎根澳门科技大学成立的我国中医药领域首个国家重点实验室——中药质量研究国家重点实验室，跟随团队共成长。随着实验室从无到有到发展成为几百国际科研人才聚集的大型综合实验室，他也找准了自己的人生靶点，实现了自己的科研梦想。

离港赴澳“圆一个科学家梦”

自2000年澳门科技大学建校以来，中医药就被列为重点学科来发展。学校先后成立了中医药学院并开办中医学学士学位课程，随后还建立了完整的中医药学士、硕士、博士学位课程体系，以及中西医结合硕士和博士学位课程，为澳门中医药人才培养和产业持续发展奠定了坚实基础。

2011年，依托国家出台的一系列扶持政策和中医药学院的学科发展，澳门科技大学成立了我国中医药领域首个国家重点实验室——中药质量研究国家重点实验室。同时，中医药学院陆续从世界各地引进多学科专家学者，构建了以“诺贝尔奖得主—院士—讲座教授—教授—副教授—助理教授”为核心的人才培养梯队。

作为澳门科技大学中医药学院副教授，黄锦伟也是学校注重人才引进和培养的直接获益者。黄锦伟早年一直在香港求学、成长——1999年毕业于香港科技大学并获得生物化学学士学位，2002年获得香港科技大学生物学硕士学位，2006年获得香港大学化学博士学位。大三的时候，他就从一门名为“肿瘤生物学”的课程中，摸到了分子生物学和分子化学的大门。在不断学习和实验中，黄锦伟也找准了自己的人生方向——通过科研，破解肿瘤等更多疾病中的难题。攻读博士学位期间，黄锦伟发现了一种植物中的天然小分子化合物，该化合物可以作用于细胞微管，抑制其聚合生成，从而达到抗肿瘤目的。

博士毕业后，黄锦伟作为博士后研究员进入了中国工程院院士、时任香港浸会大学中医药学院院长刘良教授的团队。作为医学研究领域中的热门课题，肿瘤涉及的学科纷繁复杂，涉及范围广、研究人员多、限制因素多，每一个专业的细分领域，往往都需要与多个学科结合进行深入研究，否则就很难有进一步的突破。经历了一段迷茫期后，在导师刘良的建议下，黄锦伟找准了科研上的突破口——炎症性疾病，这是一个在现代医学科研中相对于癌症研究较少人关注，却有着重要意义的细分领域。在研究的过程中，黄锦伟不断调整自己的研究方向，结合肿瘤中的调控机制、信号通路等科研问题，在炎症性疾病领域展开了深入研究。

“所有科研的最终目的就是能够应用于临床，能够指导临床。跟我们的人生一样，一定要先确定目标和方向，才能活出自己的灵魂，走出自己的道路。”黄锦伟说，无论是研究肿瘤还是其他疾病的靶向药，最重要的是要找到这个药物的治疗靶点，只有找对靶点，才能进一步展开深入研究，阐明药物作用机制，并在靶点不变的情况下通过对药物进行化学改构，提高治疗效果，降低副作用，让药物实现临床转化和推广应用。

2011年，怀揣着对科研的探索热情，黄锦伟追随刘良院士一起离开香港，赴澳门科技大学参与中药质量研究国家重点实验室的建设。“我去和博士生导师道别的时候，他很诧异，问我为什么要去澳门做科研，在香港不是有着更好的实验平台和实验基础吗？”黄锦伟回答说，他希望在一个从无到有的新平台上实现自己的科研与人生价值，“圆一个科学家的梦”，同时为澳门科研事业的发展贡献一份力量。

带着这样的心愿，哪怕经历从无到有的艰辛积累，黄锦伟也甘之如饴。经历十年辛苦耕耘，中药质量研究国家重点实验室在刘良等团队领导和每一位成员的努力下实现了一个又一个突破，由最初只有11位研究生的实验室发展成为粤港澳地区拥有几百人的大型综合实验室。每每提及此，黄锦伟都以参与其中引以为傲。

在这个全新平台上，黄锦伟也逐渐实现了自己的“科学家梦”。他在创新药物研发、新病理药靶研究、构建耐药研究平台、探索高端物理技术领域及类风湿性关节炎等炎症性疾病的发病机理及治疗上取得了一系列创新成果，在诸多国际期刊上发表超过130余篇SCI研究文章。

建立动物模型对抗炎症性“耐药”难题

类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，具有较高的致畸率和致残率，严重影响病人的生活质量，给家庭和社会造成一定的压力。目前类风湿性关节炎患者无法完全治愈，只能通过相关药物治疗，达到临床缓解。比如甲氨蝶呤（MTX）是一种抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制阻碍肿瘤细胞的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。同时，它也是治疗类风湿性关节炎的一线药物。

随着临床指南的不断更新，医学专家发现，MTX的初始推荐剂量正在逐年上升。这从侧面反映出，长年遭受类风湿性关节炎折磨的病人对于MTX药物治疗的敏感性正在逐渐降低，这可能与“耐药性”有关。

“耐药性的产生，严重影响了病人的治疗效果，甚至造成治疗的失败。这也是当前类风湿性關节炎治疗中亟须解决的问题。目前，要想进行类风湿性关节炎耐药相关研究，有两个问题需要解决。一、寻找准确、客观的类风湿性关节炎耐药评价指标，当前的评价指标多依赖于医生的临床经验，具有一定的主观性。二、构建稳定可靠的耐药动物模型。如果没有可靠的实验动物模型，耐药抑制剂就很难进行筛选。”黄锦伟说。针对后者，近年来，他和科研团队通过转基因技术成功构建了首个大鼠关节炎耐药动物模型，为研究关节炎耐药及开发针对耐药靶点药物提供了重要的研发平台。

黄锦伟所领导的课题组通过对大量临床样本的研究，把目标锚定在ABC转运蛋白。这种ABC转运蛋白介导了细胞内多种抗关节炎药物的外排转运，可以再造成类风湿性关节炎病人的耐药。此外他们基于Cre-LoxP重组酶系统，利用先进的CRISPR-Cas9基因重组技术，构建了转基因动物模型。该模型大鼠被同时插入了ABC转运蛋白基因和重组酶基因。正常情况下ABC转运蛋白基因的表达受到一个基因元件的抑制，而作为“基因剪刀”的重组酶，可以将该抑制元件切除，让ABC转运蛋白得以正常表达。

“由于我们让重组酶只存在于某些特定的组织细胞中，那么也就只有这些细胞发生了基因剪切，因此我们获得了组织特异性的动物模型，即该模型免疫系统中的CD4+T细胞可以特异性的稳定高表达ABC转运蛋白。”黄锦伟说，该模型更具有临床针对性，可更加准确和客观地评价ABC转运蛋白在类风湿性关节炎中的耐药作用。如今，团队正筹备为该耐药动物模型申请应用专利，为临床开发针对关节炎耐药的新药作出贡献。

利用黄锦伟及其团队的耐药动物模型成果，可以成功实现类风湿性关节炎对于甲氨蝶呤治疗敏感度的研究。“这对于在一定程度上减缓或者控制疾病的进程，改善预后是有作用的。MTX作为一线药物，不仅仅在于其治疗效果好，还因为其低廉价格，如果提高了MTX治疗效果，也可以在一定程度上减轻家庭和社会的经济压力。”黄锦伟说。研究成果最终惠及普罗大众，这是他和团队一直以来的愿望。

此外，黄锦伟与团队不止在炎症性疾病耐药问题上进行创新性研究，还致力于发掘更多中药小分子并透过改构治疗类风湿性关节炎。如雷公藤红素，它是治疗类风湿性关节炎的有效成分，但是它的毒性很大，在尝试不改变其抗风湿作用的基础上，黄锦伟和团队对其化学结构进行了适当的调整，使其具有更高的治疗效果和更低的化学毒性。同时他们首次发现了调控钙离子通路治疗类风湿性关节炎的可能性，从雷公藤中分离出的活性单体雷公藤红素（celastrol）能够通过触发Ca2+信号通路诱导类风湿性关节炎患者成纤维样滑膜细胞自噬性细胞凋亡，并改善由钙依赖性/结合蛋白介导的关节炎大鼠的关节炎症，从而证明药物基于调控Ca2+信号传导对抗关节炎的作用机理。这一成果被发表在药理学权威杂志British Journal of Pharmacology上，进一步推动了调控钙离子通路在类风湿性关节炎治疗的临床应用。

黄锦伟在研究中还发现，类风湿性关节炎患者血液中去琥珀酰化酶sirtuin 5蛋白（SIRT5）较健康人明显降低，这提示机体SIRT5水平与类风湿性关节炎的发病机制相关联。他和团队巧妙地采用CRISPR/Cas9技术，创立了世界上首个SIRT5基因敲除的SD大鼠AIA模型，发现SIRT5基因敲除可显著加重关节炎程度。这一临床和实验研究结果也证实了长寿基因——SIRT5基因的低表达可促进类风相关疾病的进展。为进一步明确SIRT5调控类风湿性关节炎发展的作用机理，他和团队更在免疫代谢开展了深入研究，发现给AIA大鼠补充糖代谢产物丙酮酸乙酯后，SIRT5基因敲除AIA大鼠关节肿胀显著缓解，这揭示了类风湿性关节炎发病的新机制，这一成果发表在免疫学权威杂志Cellular & Molecular Immunology上，进一步开启了启动SIRT5基因或增强糖代谢治疗类风湿性关节炎的新策略。

光谱技术结合医学产生“奇妙效应”

回顾历史发展的长河，很多必然都源自一次偶然。偶然的一个机会，黄锦伟认识了eefit依飞短频光谱传导技术的发明家王南，王南教授向他兴奋地介绍了自己发明的一项物理技术，即利用光能电磁波隔空传导到物质上，可以通过改变物质分子的排序及振动频率，提升物质的效率。

“当时我跟我的同事们也对这个技术充满了好奇，觉得试一试也无妨。”黄锦伟说。抱着强烈的好奇心，他和肠道微生态专家萧文鸾教授、脑神经研究专家罗婉君教授等团队和eefit依飞科技项目团队开展了深入合作，利用eefit光能技术进行生物医学上的多项实验和研究，对诸多奇妙的效应和创新一一进行验证。

黄锦伟团队通过动物实验证实，依飞短频光谱技术可以通过炎症通路抑制一些炎症因子的释放，从而缓解类风湿性关节炎的临床症状，减轻疾病带来的痛苦。萧文鸾教授的团队发现该技术可以提高肠道益生菌菌种及数量，高效抑制有害菌生长。此外，罗婉君教授团队通过滚轮实验及Y-迷宫测试发现该技术还可以提升老年小鼠的行为能力。这些发现都表明，光谱技术结合医学的研究有着更远大的研究前景和更深远的意义。

2020年，在澳門特区政府澳门科学技术发展基金的大力支持下，澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室成立了澳门首个诺贝尔获奖者“Erwin Neher”（埃尔文内尔）博士生物物理与创新药物实验室。该实验室将eefit短频光谱技术作为重要创新研究项目之一，并加大对其机理的相关研究及医疗辅助用品的开发应用。

“一切事物都在那里按照物理、生物原本就存在的机制运转，而我们只是‘碰巧’发现了它而已。”对相关研究和应用获得突破的秘诀，黄锦伟如是总结。对他和身边的研究同伴来说，这世界上不怕没有能有效治疗疾病的技术和设备，只怕没有善于发现和留意细节的眼睛，以及一颗尊重事物规律的敬畏之心。

站在中医药创新发展的潮头

如今，中医药发展正成为澳门特区的重要产业，特区政府将发展中医药列为促进澳门经济适度多元发展的四大优势领域之一，并与广东省政府合作，在珠海横琴设立“粤澳中医药科技产业园”，为推动中医药在澳门的跨越式发展营造了良好的环境和机遇。澳门科技大学中医药学院也在充分利用各种条件与优势，努力形成自身特色和优势，推动学院发展成为大湾区高水平的中医药教研基地，成为国家推动中医药走向世界的窗口。

“中医药的发展目前已经上升为国家战略，集养生、医疗为一体，有着无限发展的前景。”在黄锦伟看来，中医药是祖先留下的文化瑰宝，近年来尤其是在抗击新冠肺炎疫情的过程中，中医药的参与达到了空前的广度和深度，并取得了显著效果和卓越贡献。中医药的传承与创新发展未来可期。

站在中医药创新发展的潮头，对于未来几年的研究规划，黄锦伟心中已经有了清晰目标，他将继续致力于开展在类风湿性关节炎等领域的创新研究，进一步完善和构建动物耐药模型平台，深入探索靶向药物及相关机制。

“一个科研人才的成长通常都可以分为3个阶段，即初识、成长和蜕变。很幸运，在不同的阶段，我都遇到了一位能够给予我鼓舞和帮助的老师。”黄锦伟说。大学期间的Maria Lung教授，是他科研道路上的启蒙老师，为他提供了科研探索机会，让他明白了科研究竟是什么。硕士研究生时期的萧文鸾教授，则是他科研道路上的领路人，引领着他掌握了科研技术，形成了自己独特的科研思维模式。而之后遇见的刘良院士，则是一位能带领他走向更远处的伯乐。“科研人员，要有一种使命感，做科研要从实际问题出发，科研成果要对社会有一定的价值，能够解决当前存在的问题，这才是科研的意义，也是一个科研工作者的责任与担当。”曾经在多位恩师的教诲之下得以茁壮成长的黄锦伟如今也希望将这些感悟传递给自己的团队成员，教书育人也是他未来重点关注的一片领域。

黄锦伟的团队成员来自意大利、葡萄牙、苏丹等不同国家，以及中国内地及香港等地区，在不同的文化背景、科研经历和科研思维的相互碰撞、交织下，他们构成了一个国际化、多样化的科研团队。他倡导“以老带新”的团队管理模式，提倡博士研究生带领硕士研究生，一方面可以培养博士研究生的独立科研能力及指导学生的能力，另一方面也可以让硕士研究生有更多机会，更快进入科研状态。“他们每一个人都是一个独立的个体，有着鲜明的性格特点和独特的想法，作为指导老师，我能做的就是给他们提供一个良好的工作平台，在总体方向把控的基础上，让他们走出一条具有个人特色的科研道路。”在这种思路影响之下，尽管黄锦伟团队主要的研究领域是炎症性疾病，但团队每个人的具体研究方向都不一样，有的从事耐药性的研究，有的侧重于突变基因的研究，有的则是在做非编码RNA……他鼓励团队成员通过多沟通、多交流，不断发现和完善自己。而在有了一定的理论基础以后，就要勇敢地迈出第一步，将理论应用到实践中，并学会分析问题、解决问题。

黄锦伟常对团队成员说，科研就是从一个未知走向另一个未知的过程，在科研探索的过程中会遇到很多困难，年轻的科研人员就应该不惧怕失败。科研工作太過顺遂，在逆境到来的时候就有可能会导致自己措手不及，甚至一蹶不振。只有不断摸爬滚打，磨炼自己的意志力，培养解决问题的能力，才能在未来独立带领团队的时候有足够的信心和勇气去迎接一个又一个挑战，实现一次又一次的蜕变。

一个人成就的取得，除了自身努力和他人的帮助外，更离不开家人的支持。“我非常感激我太太罗婉君博士，她温婉的性格，教会我沉稳与从容，遇到问题不急不躁。她的支持与理解、陪伴与付出，是我科研道路和人生道路最坚强的后盾，也是我继续前进的最大动力。”每每提及于此，黄锦伟都会感慨万千。

科研有延续才会有希望，有创新才会有灵魂，随着越来越多年轻人的加入，黄锦伟相信未来中国的中医药传承与创新之路会越走越顺畅。