偏头痛治疗新药ubrogepant的药理作用与临床评价

李春杏，刘丽艳，高丽君，赵敬贤，刘 桦*

0 引言

偏头痛多为一侧或两侧颞部反复发作的搏动性剧烈头痛，是最常见的神经系统疾病之一，活动可诱发，常伴有自主神经系统功能障碍，如恶心、呕吐、畏光和恐声等症状。约有1/3的偏头痛患者在发病前可出现畏光、流泪、恶心、呕吐等神经系统先兆症状。2015年Lancet杂志发表的世界卫生组织2013年全球疾病负担调查的研究结果显示，偏头痛是人类第3位常见疾病，第6位致残性疾病。调查显示，我国偏头痛的患病率为9.3%，女性与男性之比约为3∶1[1-3]。

偏头痛的治疗包括急性期的治疗和预防治疗，急性期治疗的目的是快速、持续镇痛，减少头痛再发生，恢复患者的正常生活状态。常见的急性期治疗药物有对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、麦角胺类和5-羟色胺1B/1D受体激动剂(如曲坦类药物)[1]。曲坦类药物因对头痛期的治疗效果好，目前作为急性偏头痛的主要治疗药物，但该类药物存在明显的局限性，如治疗24 h内头痛复发率高(15%～40%)[4]，疼痛缓解不彻底、不稳定，类特异性不良反应和心血管禁忌证等，治疗不当还会导致发作频繁和药物过度性头痛[3]。

近年来新出现的降钙素基因相关肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)受体拮抗剂类药物，将会克服曲坦类药物的一些禁忌与不良反应。研究显示，偏头痛患者颅内血管中CGRP的水平显著增加，阻断CGRP受体可产生与曲坦类药物相似的治疗偏头痛的功效，且不良反应发生率更低[5]。2019年12月23日，美国食品药物管理局(FDA)批准CGRP受体拮抗剂ubrogepant(商品名：Ubrelvy)上市，用于治疗成人(有或无先兆)急性偏头痛。其活性成分分子式为C29H26F3N5O3，相对分子质量为549.6。本文就其药理作用、药动学、临床评价、安全性、药物相互作用及用法用量等进行综述，旨在为临床用药提供参考。

1 药理作用

CGRP是由37个氨基酸组成的生物活性多肽，是迄今已知的最强大的血管舒张肽，是三叉神经微血管激活的标志物，大脑血管周围和三叉神经纤维的组织化学研究显示，几乎有一半的细胞中含有CGRP[5]。CGRP受体复合体是一种G蛋白偶联受体，由降钙素受体(Calcitonin receptor-1ike receptor，CLR)、受体活动修饰蛋白1(Receptor activity-modifying protein 1，RAMP1)和受体组分蛋白(Receptor component protein，RCP)3个亚基组成。该受体广泛存在于神经系统中，尤其是三叉神经节、硬脑膜及三叉神经脊束核[6]。

大量研究显示，三叉神经-血管系统的激活是偏头痛中搏动性头痛与其伴随症状的结构基础，在神经源性炎症中，CGRP从三叉神经痛觉感受纤维末梢释放，介导血管舒张、血流量增加，并增加P物质的释放，促进血浆外渗，诱导水肿；同时招募肥大细胞、胶质细胞等炎性细胞，使其释放炎性介质，产生神经源性炎症，导致偏头痛发作[7-8]。

Ubrogepant通过拮抗CGRP受体，将扩张的脑膜动脉恢复至正常,从而减轻偏头痛症状发作[9]。一项体外研究评估ubrogepant、atogepant和佐米曲坦对CGRP诱导扩张的人离体冠状动脉、大脑和中脑膜动脉的收缩作用。结果显示，两种药均能抑制人颅内动脉，ubrogepant、atogepant在0.01～100 nm范围内均对冠状动脉没有收缩作用，而佐米曲坦对冠状动脉呈剂量依赖性收缩作用,这也是曲坦类药物诱发心血管不良反应的原因[7]。

2 药动学

本品在推荐的剂量范围内，药代动力学呈剂量依赖性。健康受试者口服本品后立即吸收，达峰时间Tmax约为1.5 h。表观分布容积Vd为350 L，体外血浆蛋白结合率为87%。本品主要通过CYP3A4代谢，表观清除率CL/F为87 L/h，主要经胆汁和粪便排泄，很少经肾排泄，单次口服给药后分别有42%和6%的原型药物经粪便和尿排泄，消除半衰期t1/2为5～7 h[9]。

年龄、性别、种族和体重对ubrogrepant的药代动力学(Cmax和AUC)没有显著影响，高脂饮食使Tmax延迟到2 h，Cmax降低22%，AUC不变。轻度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)和重度(Child-Pugh C)肝功能不全分别使本品暴露增加7%、50%和115%。轻中度肾功能不全(30 ml/min≤CLcr≤89 ml/min)对本品药代动力学无明显影响，重度肾功能不全或终末期肾病(CLcr≤30 ml/min)暂无相关研究数据。保守估计，重度肾功能不全(15 ml/min≤CLcr≤29 ml/min)会使本品暴露增加≤2倍，因此，可基于药动学参数调整剂量，终末期肾病(CLcr<15 ml/min)暂无推荐剂量[9]。

一项随机、双盲、安慰剂对照研究(MK-1602-002)评估健康受试者单剂量口服ubrogepant喷雾干燥压缩片(100～400 mg/d)和多剂量(40～400 mg/d,连服10 d)的药代动力学。单剂量给药后Tmax为2～3 h，t1/2为3～4 h，多剂量给药t1/2为7～11 h，2 d内达到稳态。40 mg、100 mg、200 mg和400 mg多剂量给药10 d的AUC0-24hr累积率分别为0.97(0.82～1.15)、1.02(0.86～1.20)、0.88(0.74～1.04)和1.07(0.90～1.26)，无明显药物蓄积。与空腹服药相比，本品100 mg与高脂饮食同服，AUC0-∞、C2h和Cmax分别减少16%、59%和33%，Tmax推迟1 h[10]。

3 临床评价

一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱb期研究(NCT01613248)评价不同剂量ubrogepant治疗急性偏头痛的有效性和耐受性。834例患者分别口服安慰剂(n=139)及本品(1 mg,n=138;10 mg,n=139;25 mg,n=139;50 mg,n=139;100 mg,n=140)，主要的疗效终点为服药后2 h无痛率和疼痛缓解率，各组2 h无痛率分别为：8.9%(10/112)、5.6%(6/107)、14.8%(16/108)、21.4%(22/103)、21.0%(22/105)和25.5%(26/102)；各组2 h疼痛缓解率分别为44.6%(50/112)、37.4%(40/107)、52.8%(57/108)、53.4%(55/103)、57.1%(60/105)和58.8%(60/102)。次要疗效终点包括服药后24 h持续无痛率、服药后48 h持续无痛率、24 h持续疼痛缓解率。各组24 h持续无痛率分别为6.2%(7/113)、4.7%(5/107)、9.3%(10/108)、14.6%(15/103)、15.1%(16/106)和21.6%(22/102)；各组48 h持续无痛率分别为6.2%(7/113)、4.7%(5/107)、9.3%(10/108)、14.6%(15/103)、14.2%(15/106)和20.6%(21/102)；24 h持续疼痛缓解率分别为28.3%(32/113)、17.8%(19/107)、36.1%(39/108)、39.8%(41/103)、45.7%(48/105)和46.1%(47/102)。本品25 mg、50 mg和100 mg剂量的2 h无痛率显著优于安慰剂组，但2 h头痛缓解率差异无统计学意义。100 mg剂量在所有次要疗效终点方面与安慰剂相比，差异具有统计学意义。基于上述研究结果，推荐ubrogepant 50 mg或100 mg用于治疗急性偏头痛[11]。

另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT02828020)评价ubrogepant 50 mg和100 mg对偏头痛急性期的有效性和耐受性。1 672例偏头痛患者按1∶1∶1分别接受安慰剂(n=559)、本品50 mg(n=556)和100 mg(n=557)治疗。主要疗效终点为给药后2 h无痛率，2 h最烦并发症消失率，各组2 h无痛率分别为11.8%(54/456)、19.2%(81/422)和21.2%(95/448)；2 h最烦并发症消失率分别为27.8%(126/454)、38.6%(162/420)和37.7%(169/448)，与安慰剂组比较，差异均具有统计学意义。次要疗效终点为服药后2 h头痛缓解率，服药后24 h持续头痛缓解率，服药后24 h持续无痛率及服药后2 h相关症状消失率。各组2 h头痛缓解率分别为49.1%(224/456)、60.7%(256/422)和61.4%(275/448)；24 h持续头痛缓解率分别为20.8%(93/447)、36.3%(150/413)和38.0%(165/434)；24 h持续无痛率分别为8.6%(39/452)、12.7%(53/418)和15.4%(68/441)；2 h畏光消失率分别为31.4%(143/456)、40.7%(172/423)和45.8%(205/448)；2 h恐声消失率分别为47.1%(215/456)、57.9%(245/423)和54.5%(244/448)，与安慰剂组比较，差异均具有统计学意义[12]。

第3项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究(NCT02867709)评价ubrogepant 25 mg和50 mg对中度或重度偏头痛急性发作的有效性和耐受性。1 686例偏头痛患者按1∶1∶1分别接受安慰剂(n=563)、本品25 mg(n=561)和50 mg(n=562)。主要疗效终点为给药后2 h无痛率和2 h最烦症状(包括畏光、恐声、恶心和呕吐)消失率，各组2 h无痛率分别为14.3%(65/456)、20.7%(90/435)和21.8%(101/464)；2 h最烦症状(包括畏光、恐声、恶心和呕吐)消失率分别为27.4%(125/456)、34.1%(148/434)和38.9%(180/463)。次要疗效终点为服药后2 h头痛缓解率，服药后24 h持续头痛缓解率，服药后24 h持续无痛率及服药后2 h相关症状消失率。各组2 h头痛缓解率分别为48.2%(220/456)、60.5%(263/435)和62.7%(291/464)；24 h持续头痛缓解率分别为21.0%(93/443)、32.5%(138/424)和36.7%(165/449)；24 h持续无痛率分别为8.2%(37/451)、12.7%(55/432)和14.4%(66/457)；2 h畏光消失率分别为35.5%(162/456)、39.3%(171/435)和43.8%(203/464)；2 h畏声消失率分别为46.3%(211/456)、53.6%(233/435)和54.1%(251/464)。Ubrogepant 25 mg和50 mg的2 h无痛率显著高于安慰剂组，50 mg组在最烦症状的改善方面明显优于安慰剂，且差异具有统计学意义[13]。

一项纳入上述3个多中心随机对照研究(NCT01613248、NCT02828020和NCT02867709)的Meta分析显示，与安慰剂相比，ubrogepant可显著提高2 h无痛率[12.6%vs. 12.8%，RR=1.65(1.38～1.98)]及2 h最烦症状消失率[37.3%vs. 27.6%，RR=1.35(1.20～1.53)]；ubrogepant显著提高2 h畏光消失率[RR=1.30(1.18～1.44)]、2 h畏声消失率[RR=1.20(1.11～1.29)]和2 h恶心消失率[RR=1.07(1.02～1.13)]。在安全性方面，与安慰剂比较，给药后48 h和30 d，ubrogepant并没有显著增加不良反应事件[48 h，RR=1.07 (0.85～1.35)；30 d，RR=1.03(0.79～1.34)]。按剂量行亚组分析显示，25 mg、50 mg和100 mg均能显著提高2 h无痛率，但只有50 mg和100 mg能显著提高2 h最烦症状消失率[14]。

4 安全性

上述Ⅲ期研究(NCT02828020)同时评估ubrogepant 50 mg和100 mg对偏头痛急性期的安全性和耐受性。安慰剂组和本品50 mg、100 mg治疗相关不良事件发生率分别为8.5%(41/485)、5.8%(27/466)和12.0%(58/485)。最常见不良事件(0.4%～4.1%)为恶心、嗜睡和口干[12]。

另一项Ⅲ期研究(NCT02867709)同时评价ubrogepant 25 mg和50 mg对1 465例中度或重度偏头痛急性发作患者的耐受性。安慰剂组和ubrogepant 25 mg、50 mg 用药48 h内最常见的不良事件为恶心(2.0%、2.5%、2.0%)和眩晕(1.6%、2.1%、1.4%)[13]。

一项多中心、双盲、平行对照Ⅰ期研究评估健康受试者间歇性大剂量口服ubrogepant的安全性和耐受性。518例健康受试者随机口服安慰剂(n=260)和ubrogepant 100 mg/d(n=256)共8周，ubrogepant组给药方式为100 mg/d连用2 d，停药2 d。安慰剂和ubrogepant的不良事件分别为头痛(9.6%vs.11.3%)、咽痛(3.8%vs.5.9%)、鼻咽炎(6.5%vs.5.5%)、咳嗽(3.1%vs.3.9%)、恶心(4.2%vs.3.9%)、头晕(1.5%vs.3.5%)、腹泻(3.1%vs.3.1%)、疲劳(2.3%vs.2.3%)、鼻塞(2.3%vs.1.6%)及呕吐(2.7%vs.1.6%)等。安慰剂组和研究组分别出现5例和2例肝脏转氨酶升高(≥3ULN)，但均无胆红素升高，无临床症状，且持续给药后转氨酶均恢复正常。研究结果显示，健康受试者间歇、大剂量口服本品安全性和耐受性较好，无肝毒性相关报道[15]。

另一项随机、双盲、安慰剂对照I期研究评估了健康男性(18～50岁)受试者单剂量(100～400 mg/d)、多剂量口服ubrogepant(40～400 mg/d，共10 d;150 mg/d,共28 d)的安全性。结果显示，ubrogepant组没有严重不良事件，没有因不良反应停药者，在生化、尿常规等实验室检查项上均不具有临床意义的升高。报道的轻到中度不良事件为恶心、头痛、腹泻、鼻咽炎、瘙痒和头晕，未出现肝脏转氨酶≥3ULN的患者[10]。

一项Ⅲ期多中心、随机、开放、52周延长试验评估了ubrogepant治疗急性偏头痛的长期安全性。参加Ⅲ期研究(NCT02828020和 NCT02867709)的患者，研究结束后再次随机参加52周安全性评估研究，按照1∶1∶1分3组，分别在偏头痛急性发作时间歇使用常规治疗(布洛芬、阿司匹林-对乙酰氨基酚-咖啡因复方制剂、舒马曲坦和对乙酰氨基酚)、ubrogepant 50 mg和100 mg，主要研究终点是安全性和耐受性。1 230例患者[ubrogepant 50 mg(n=404),ubrogepant 100 mg(n=409)和常规治疗(n=417)]完成了安全性评估。ubrogepant 50 mg和100 mg不良反应事件发生率分别为66%(268/404)和73%(297/409)，最常见的不良反应事件为上呼吸道感染，发生率分别为11.6%(47/404)和10.8%(44/409)；ubrogepant 50 mg和100 mg治疗相关不良反应事件分别为10.4%(42/404)和10.5%(43/409)，最常见治疗相关不良事件为恶心、眩晕和嗜睡；ubrogepant 50 mg和100 mg严重不良事件发生率分别为2.2%(9/404)和2.9%(12/409)，但与药物治疗相关的严重不良事件仅1例，患者有室上性心动过速行射频消融术后病史，用药后发生了窦性心动过速，但之后再次用药，未再出现不良反应。常规治疗组不良反应事件发生率为65%(271/417)，最常见的不良事件为上呼吸道感染11.5%(48/417)，严重不良反应事件为4.1%(17/417)，未评估不良事件与药物治疗的相关性。常规治疗、ubrogepant 50 mg和100 mg，ALT或AST≥3ULN发生率分别为1.0%(4/398)、1.3%(5/399)和2.7%(11/406)，其中ubrogepant 50 mg组有2例不良反应可能与药物相关，ubrogepant 100 mg组有1例不良反应很可能与药物相关[16]。

双盲交叉Ⅳ期研究显示，ubrogepant治疗量100 mg和超治疗剂量400 mg对健康受试者的心脏复极没有影响，安全性和耐受性较好[17]。

5 药物相互作用

体外研究显示，ubrogepant是CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2C19、MAO-A和UGT1A1的弱抑制剂，不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的抑制剂和诱导剂；ubrogepant是转运蛋白P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和OAT1的底物，是OATP1B1、OATP1B3和OCT2转运蛋白的弱抑制剂，不是P-gp、BCRP、BSEP、MRP3、MRP4、OAT1、OAT3或NTCP转运体的抑制剂。与P-gp或BCRP抑制剂(奎尼丁、卡维地洛、依曲巴格、姜黄素)联用需调整本品剂量，其他转运体对本品的药代动力学无明显影响[9]。

研究显示，本品与CYP3A4强效抑制剂酮康唑、中效抑制剂维拉帕米联合用药时可使本品AUCinf分别增加9.7倍和3.5倍，Cmax分别增加5.3倍和2.8倍，估计合用CYP3A4弱效抑制剂可使本品暴露增加不超过2倍。与CYP3A4强效诱导剂利福平合用，可使本品AUCinf降低80%，与CYP3A4弱或中效诱导剂合用，估计可使本品暴露降低50%。因此本品应避免与CYP3A4强效抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)和强效诱导剂(如苯妥英钠、苯巴比妥、利福平)联合使用，合用CYP3A4弱、中效抑制剂或诱导剂时，应调整剂量。合用口服避孕药(含诺孕酯和炔雌醇)、对乙酰氨基酚、萘普生、舒马曲坦或埃索美拉唑时，未观察到明显的药物相互作用[9]。

6 用法用量

本品推荐剂量为50 mg或100 mg，空腹或与食物同服。如需要再次服用，至少间隔2 h，24 h内的最大剂量为200 mg[9]。

本品与CYP3A4弱效抑制剂合用时推荐起始剂量为50 mg，若有需要，24 h内可再给第二剂量50 mg；与CYP3A4中效抑制剂合用时，本品起始剂量为50 mg，24 h内避免给第二剂量。合用CYP3A4弱、中效诱导剂时推荐起始剂量为100 mg，若有需要，24 h内可再给第二剂量100 mg。合用BCRP或P-gp抑制剂时推荐起始剂量为50 mg，若有需要，24 h内可再给第二剂量50 mg。严重肝损害(Child-Pugh C)推荐起始剂量为50 mg，若有需要，24 h内可再给第二剂量50 mg。严重肾损害(15 ml/min≤CLcr≤29 ml/min)推荐起始剂量为50 mg，若有需要，24 h内可再给第二剂量50 mg；终末期肾病(CLcr<15 ml/min)患者避免使用本品[9]。

7 小结

偏头痛病程较长、缠绵难愈，给患者的生活、工作、学习带来严重影响，显著降低患者的生活质量[1-3]。偏头痛除疾病本身带来的损害外，还可与多种诸如焦虑、抑郁的疾病共患，还可导致脑白质病变、认知功能下降、后循环无症状性脑梗死等[1-2]。

ubrogepant作为口服降钙素基因相关肽受体拮抗剂，用于成人偏头痛(有或无先兆)急性期治疗，能在给药后2 h迅速消除疼痛及其伴发症状，且显著提高24 h持续无痛率和24 h持续疼痛缓解率。25 mg、50 mg和100 mg均能显著提高2 h无痛率，但只有50 mg和100 mg能显著提高2 h最烦症状消失率。目前安全性考察的最长时间为52周，结果显示，无明显不良反应，耐受性较好，常见不良反应包括口干、恶心、疲劳、眩晕和嗜睡，不良反应程度为轻中度。其上市后的疗效和长期安全性有待进一步评价。