胃癌患者血清sST2水平与病理特征的关系及对预后的预测价值

黄保荣， 刘晓宏， 严玲霞， 张雄

胃癌是我国发病率最高的消化道恶性肿瘤，发病的相关因素包括饮食、环境、遗传等，具体的发病机制尚未完全清楚。虽然随着近些年医疗技术的发展、胃镜检查的普及，胃癌的早期诊断率有所提高，但临床上多数胃癌患者确诊时仍已发展至进展期，手术切除后的复发率及转移率较高、5年生存率较低[1-2]。在临床中，准确判断胃癌的病理特征、早期预测胃癌的远期生存能够为个体化诊疗方案的制定提供依据，也有助于改善患者的预后。

ST2是重要的白介素1受体家族成员，参与免疫应答及炎症反应的调控，能够促进Th2型细胞因子的产生并促进多种恶性肿瘤的发生发展。可溶性ST2(soluble ST2，sST2)是细胞膜受体ST2在蛋白酶水解作用下脱落进入血液循环的产物，乳腺癌、肝癌患者血清中sST2的含量明显升高[3-4]。胃癌相关的研究证实，胃癌组织中ST2的表达明显增加[5]，但胃癌患者血清中sST2水平的变化及相应的临床病理意义尚不清楚。因此，本研究将以胃癌患者为对象，具体分析血清sST2水平与胃癌病理特征的关系及对预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年3月至2016年3月期间在我院接受手术切除的84例胃癌患者作为研究中的胃癌组，入组标准：①经术后病理诊断为胃癌；②临床病理资料完整；③随访资料完整；④术前均留取血清样本。排除标准：①既往有恶性肿瘤病史；②术前接受过放化疗等抗肿瘤治疗；③术后未正规治疗及随访。另取同期在我院体检的100例健康志愿者作为对照组，均经体检证实体健。胃癌组中男性52例、女性32例，年龄39～61岁，平均(49.58±9.92)岁；对照组中男性64例、女性36例，年龄35～60岁，平均(47.85±11.47)岁。两组性别对比(χ2=0.086，P=0.769)，年龄对比(t=1.083，P=0.280)，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 血清sST2水平的检测 取胃癌组及对照组的血清样本，采用上海西唐公司生成的酶联免疫吸附试剂盒检测sST2水平，均按照试剂盒的说明书进行操作。

1.3 术后随访 采用门诊复诊、电话或网络软件回访等方式对胃癌患者进行术后随访，以手术后第1天作为随访起点，术后前2年每3个月随访1次、术后第3年起每6个月随访1次，随访截至2020年1月或患者死亡。随访内容为总生存期(overall survival，OS)及无病生存期(disease-free survival，DFS)。

2 结果

2.1 胃癌组与对照组血清sST2水平的比较 对照组血清sST2表达水平为(73.39±15.47)pg/ml，胃癌组为(628.13±276.24)pg/ml，两组相比，差异有统计学意义(t=20.055，P<0.001)。

2.2 胃癌组中不同临床病理特征患者血清sST2水平的比较 胃癌组中不同性别、年龄、肿瘤直径患者之间血清sST2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；TNMⅢ期、低/未分化、有淋巴结转移患者的血清sST2水平高于TNMⅠ～Ⅱ期、中/高分化、无淋巴结转移的患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 胃癌组中不同临床病理特征患者血清sST2水平的比较

2.3 胃癌组中不同血清sST2水平患者OS和DFS的比较 按照胃癌组患者血清sST2水平的中位数将其分为sST2高水平和低水平患者，绘制OS和DFS的Kaplan-Meier曲线，进行Log-rank检验后发现，高sST2患者的OS和DFS均较低sST2患者缩短，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1、图2。

图1 胃癌组中不同血清sST2水平患者OS的Kaplan-Meier曲线

图2 胃癌组中不同血清sST2水平患者DFS的Kaplan-Meier曲线

2.4 血清sST2水平预测胃癌患者OS和DFS的ROC曲线分析 绘制血清sST2水平预测胃癌患者OS和DFS的ROC曲线，曲线下面积分别为0.789[95%CI(0.694,0.884)，P<0.001]和0.805[95%CI(0.701,0.908)，P<0.001]，根据约登指数最大值确定sST2预测OS和DFS的最佳截断值分别为644.0 pg/ml和453.8 pg/ml，该截断值的灵敏度分别为55.77%和63.64%，特异度分别为90.91%和87.30%。见图3、图4。

图3 血清sST2水平预测胃癌患者OS的ROC曲线

图4 血清sST2水平预测胃癌患者DFS的ROC曲线

3 讨论

胃癌具有发病率高、早期诊断率低、预后差、5年生存率低的特点，多数胃癌患者确诊时已经是进展期，存在TNM分期高、分化程度低、合并淋巴结转移等病理特征[6]。多项胃癌相关的临床研究表明，胃癌患者病理特征的恶化是预后的重要影响因素[7-8]。因此，寻找能够准确评估胃癌病理特征、早期预测胃癌预后的标志物对判断病情、协助制定诊疗方案均具有积极意义。

ST2是白介素1受体家族的新成员，其特异性配体是IL-33，IL-33与ST2结合后能够促进IL-4、IL-5等Th2细胞因子的表达，进而促进癌细胞发生免疫逃逸，有利于癌细胞的增殖、侵袭及血管新生[9]。多项ST2与恶性肿瘤的相关研究表明，ST2在胃癌[5]、结直肠癌[10]、食管癌[11]等组织中均呈显著高表达趋势，且与肿瘤病理特征的恶化有关。细胞膜ST2在蛋白酶的作用下发生水解后脱落，进入血液循环，成为sST2[12]，sST2在肝癌[3]和乳腺癌[4]患者血清中的水平明显增加。本研究分析了胃癌患者血清中sST2的变化并发现，胃癌组患者血清sST2的水平高于对照组，这一结果与胃癌病灶内ST2表达上调的结果一致，提示血清sST2可能成为评估胃癌病情的标志物。

与肺癌、黑色素瘤、胶质瘤相关的基础研究发现，IL-33/ST2轴对癌细胞的增殖、侵袭、血管新生具有促进作用[13-15]。在胃癌的发生发展过程中，胃癌细胞表现出极强的增殖、侵袭、血管新生等恶性生物学特征，进而能够促进胃癌出现相应病理特征的恶化，如TNM分期增加、分化程度降低、淋巴结转移。本研究通过分析不同病理特征胃癌患者血清sST2的差异可知：随着胃癌TNM分期的增加、分化程度的降低、淋巴结的转移，患者血清sST2的水平增加，表明sST2的增多与多项胃癌病理特征的恶化有关，这与ST2促进癌细胞增殖、侵袭、血管新生的生物学效应吻合。

胃癌病理特征的恶化是预后的影响因素，国内蒋大平等[7]和顾永娟等[8]的研究表明，浸润深度、淋巴结转移两项病理特征是胃癌患者预后的影响因素。本研究所观察的标志物sST2是癌细胞增殖、侵袭、血管新生的调控分子，其含量增多与胃癌多种病理特征的恶化有关。为了进一步明确sST2在胃癌病情评估中的价值，本研究对胃癌患者的预后进行了随访并分析了sST2对预后的预测价值。经Kaplan-Meier曲线分析，与低sST2胃癌患者比较，高sST2胃癌患者的OS和DFS均明显缩短，提示sST2的升高与远期预后的恶化、生存时间的缩短有关；经ROC曲线验证sST2对预后的预测价值可知：血清sST2水平对OS和DFS具有预测价值。

综上所述，胃癌患者血清sST2水平明显升高，并与肿瘤的TNM分期、分化程度、淋巴结转移等病理特征恶化有关；同时，sST2升高与远期预后的恶化、生存时间的缩短有关，能够预测患者的远期预后。