血清BDNF、NSE表达水平与带状疱疹后神经疼痛的相关性研究

李莉娟, 赵宪文, 禹香菊

(郑州市第九人民医院,河南 郑州 450000)

带状疱疹(herpes zoster,HZ)是水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)激活引起的皮肤疾病，以单侧周围神经分布的簇集性小水泡为主要临床表现，可伴明显神经痛[1-2]。HZ后神经疼痛即带状疱疹后遗神经痛(postherpetic-neuralgia，PHN)，是HZ常见并发症之一，可表现为持续或阵发性灼痛、深在疼痛、自发刀割样疼痛、感觉过敏等多种临床症状，约占所有HZ的8%～27%[3]。PHN的发生机制繁杂，涉及中枢神经系统传导异常、中枢神经系统致敏等多因素，因此其临床治疗效果并不理想[4-5]。血清脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神经营养因子家族成员之一，作为可溶性多肽或蛋白质，BDNF可有效促进神经元及分化，并调控神经元兴奋性、突触可塑性改变，在神经性疼痛发生中扮演重要角色[6]。神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)是临床评价神经细胞损伤程度的敏感生物标志物，当神经元受损时血清NSE水平可普遍上升，有报道HZ患者血清NSE水平与疼痛评分明显正相关[7]。本研究分析血清BDNF、NSE表达水平与PHN的相关性，以期为PHN的临床防治提供实验依据，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2018年1月—2019年12月在本院就诊的HZ患者。纳入标准：①符合HZ诊断标准[8]；②发病时间<1周；③入院后次日接受BDNF、NSE水平检测；④随访资料、临床资料完整，能满足研究需求。排除标准：①入组前一个月内有HZ相关治疗史或抗病毒治疗史；②合并恶性肿瘤、神经系统疾病、严重感染或免疫系统疾病者；③妊娠期或哺乳期女性；④合并心、脑、肝、肺等重要器官功能障碍者。最终纳入192例，其中经治疗后随访确诊为PHN[9]者45例，男24例，女21例；年龄49～74岁，平均(61.47±8.33)岁；入院时三叉神经受累10例，颈肩神经受累5例，肋间神经受累11例，腰骶神经受累19例；病情严重程度评分(7.84±2.01)分；治疗前疼痛阈值(2.25±1.03)。非PHN组147例，其中男80例，女67例；年龄48～72岁，平均(61.08±9.11)岁；入院时三叉神经受累33例，颈肩神经受累18例，肋间神经受累36例，腰骶神经受累60例；病情严重程度评分(7.79±2.44)分；治疗前疼痛阈值(2.29±1.18)。两组性别(2=0.02，P=0.897)、年龄(t=0.26，P=0.798)、受累部位(2=0.05，P=0.996)、病情严重程度评分(t=0.13，P=0.900)、疼痛阈值(t=0.20，P=0.838)等一般资料比较差异均无统计学意义。研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》。

1.2 方法

患者入院后次日采集晨间空腹肘静脉血4 mL，3 000 r/min条件下离心8 min后取上层血清，-4 ℃冰箱内保存，24 h内检测完毕。应用罗氏Cobas E601全自动电化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒检测血清NES水平；采用美国贝克曼库尔特公司的DTX880/800双抗体夹心多功能酶标仪及ELISA法检测血清BDNF水平。应用视觉模拟(visual analogue scale,VAS)评分评价疼痛程度，由患者自行评价，0分为无痛，10分为难以忍受的疼痛，疼痛程度按0～3分、4～6分、≥7分分为轻度、中度、重度。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行分析，两组间BDNF、NSE水平比较采用t检验；不同疼痛程度的PHN患者BDNF、NSE水平比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；BDNF、NSE水平与PHN疼痛程度的相关性分析采用Pearson相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PHN组与非PHN组患者BDNF、NSE水平比较

PHN组BDNF水平低于非PHN组，NSE水平则明显高于非PHN组(P值均<0.05)，详见表1。

表1 PHN组与非PHN组患者BDNF、NSE水平比较Tab.1 Comparison of BDNF and NSE levels between PHN group and non-PHN group

2.2 不同疼痛程度的PHN患者BDNF、NSE水平比较

45例PHN患者的VAS评分为(5.87±1.85)分，其中轻度疼痛10例，中度疼痛24例，重度疼痛11例；不同疼痛程度的PHN患者BDNF、NSE水平差异有统计学意义(P<0.05)，且随着疼痛程度增加，BDNF水平逐渐下降，NSE水平则逐渐上升(P值均<0.05)，详见表2。

表2 不同疼痛程度的PHN患者BDNF、NSE水平比较Tab.2 Comparison of BDNF and NSE levels among patients with PHN of different pain levels

2.3 BDNF、NSE水平与PHN疼痛程度的相关性分析

Pearson相关性分析显示，BDNF水平与PHN患者VAS评分明显负相关(r=-0.48，P<0.01)，NSE水平则与PHN患者VAS评分明显正相关(r=0.48，P<0.01)，见图1。

图1 BDNF、NSE与PHN疼痛程度的相关性分析Fig.1 Correlation analysis between BDNF or NSE levels and PHN pain degree.

3 讨论

HZ是VZV引起的皮肤疾病，初次感染后VZV经呼吸道粘膜毛细血管入血引起毒血症，导致隐形感染、水痘等症状后，病毒潜伏于脑神经元、脊神经后根[10]。当受各种内外因素影响出现抵抗力下降后，潜伏病毒便可大量复制、增殖，并沿神经轴索向所支配的皮肤扩散，产生水泡，受累神经发生炎症、水肿、坏死后发展为神经痛，严重影响患者生存质量，PHN临床治疗周期长、难度大[11-12]。有研究报道，HZ患者尽早接受抗病毒及钙离子通道阻滞剂治疗可有效降低PHN发生风险，因此PHN的早期诊治至关重要[13]。但当前临床诊断PHN多依据HZ诊断史、临床症状，尚缺乏敏感的实验室检查或其他辅助检查方式进行早期预测评估。

BDNF属神经营养因子，可通过BDNF/TrkB信号通路调控神经元生长、发育、维持及修复[14]。张德智等[15]报道，经高压氧联合药物治疗后的PHN患者BDNF水平较治疗前明显上升，这也在一定程度上提示BDNF与PHN存在一定关联。本研究显示PHN组BDNF水平明显低于非PHN组，PHN患者BDNF水平随疼痛程度增加而下降，与疼痛评分明显负相关。当前有关BDNF与PHN关系的报道并不多见，但史艳燕等[16]的一项动物实验建立坐骨神经分支选择性损伤大鼠模型，结果显示模型组(SNI+NS组)大鼠脊髓中BDNF蛋白表达水平为(1.11±0.56)ng/mL，明显高于假手术组(Sham+NS组)的(0.72±0.26)ng/mL，提示周围神经病理性疼痛可上调大鼠脊椎中BDNF蛋白表达水平。

NSE是烯醇化酶的γ型同工酶，正常生理状态下NSE特异性存在于神经元、神经内分泌细胞胞浆，以脑灰质中含量最高，其次为脊髓及周围神经节[17]。当神经元细胞受损时，胞质中NSE便可入血，导致血清NSE水平上升，是评价神经损伤、脑血管疾病及神经炎症的敏感生物标记物[18]。彭其斌等[19]报道，较健康志愿者，中枢神经系统患者血清NSE水平明显较高[(18.15±3.45)μg/L比(5.73±1.38) μg/L]。本研究显示，PHN组血清NSE水平明显高于非PHN患者。而田秘等[20]报道，HZ患者NSE水平虽明显高于健康志愿者，且NSE水平与病情严重程度明显正相关(r=0.689)，但PHN与非PHN患者血清NSE水平差异并无统计学意义；张馨月等[21]报道经治疗后的PHN患者血清NSE水平明显高于非PHN患者，但治疗前的NSE水平差异无统计学意义，均与本研究结论存在差异，原因可能与样本量大小有关。由此可见，NSE与HZ的相关性相对明确，但其与PHN的相关性仍有待进一步研究。同时，本研究还显示不同疼痛程度的PHN患者NSE水平差异有统计学意义，随着疼痛程度增加，NSE水平则逐渐上升；PHN患者VAS评分与NSE水平明显正相关。但本研究为回顾性分析，在采集临床指标上存在一定局限性，BDNF对PHN的具体影响机制也尚未完全明确，拟在下阶段采集更丰富的观察指标后完善本研究结论。

综上所述，HZ患者中PHN血清BDNF水平较低，而NSE水平较高，血清BDNF、NSE水平与PHN患者疼痛存在明显相关性，或可作为PHN的潜在血清生物标志物。