hs-CRP、IMT与糖尿病视网膜病变发生的相关性及对患者预后的预测作用*

张海霞, 张林昌, 贾佳, 张保琴, 李洪娟, 张贺平

天津市第五中心医院 1眼科， 2检验科(天津 300450)

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是以视网膜微循环障碍异常为主要病理特征的致盲性眼病，是糖尿病最严重的并发症之一，近年来随着糖尿病患病人数的增加，DR发病率随之增高，不仅增加了医疗负担，也对患者的生活质量造成了严重影响[1-2]。糖尿病并发视网膜病变是一个漫长的过程，因此DR是一种可防可控的疾病，通过明确影响DR的相关危险因素，对于早期防治有重要意义。研究证实[3-4]，糖尿病是炎症因子介导的炎症反应性疾病，高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)作为广谱的炎性监测指标，在糖尿病血管病变的发生发展中起重要作用。颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)增加是动脉粥样硬化发展的早期阶段，可反映心、脑血管及周围血管并发症的危险性[5]，其与糖尿病大血管病变的关系日益明确，但与微血管病变之间的关系尚未明确。因此，本研究通过回顾性分析的方式，探讨hs-CRP、IMT与DR发生的相关性及对患者预后的预测作用，旨在为DR的早期防治提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017年1月至2018年12月在本院就诊的96例糖尿病患者的临床资料，本次研究在实施前已获得医院伦理委员会批准。96例患者中男50例，女46例；年龄38～88岁，平均(65.54±8.85)岁；病程5～15年，平均(7.67±2.32)年。纳入标准：(1)均为2型糖尿病，符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》中对2型糖尿病的诊断[6]：空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；(2)无恶性肿瘤及严重的心、肝、肾等器官器质性疾病；(3)患者本人及家属对于本次回顾性分析内容均知情同意。排除标准：(1)存在白内障、急进性高血压性视网膜病变、视网膜静脉阻塞等其他眼科疾病者；(2)妊娠期、哺乳期女性；(3)临床资料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 hs-CRP、IMT检测方法 于患者入院后第2天清晨抽取空腹静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min，保存于-80℃环境下待检，使用免疫散射比浊法检测hs-CRP水平(试剂盒购于南京信帆生物科技有限公司)。使用LOGIQ P5彩色多普勒超声系统(美国GE)，探头频率5～10 Hz，指导患者保持平卧位，暴露颈部，在安静状态下检测IMT有无增厚，在血管横断面测量IMT，对于有斑块形成者取病变近端1～1.5 cm测量，结果保留连续测量3次平均值。

1.2.2 分组方法 根据患者是否发生视网膜病变进行分组，将发生DR者作为DR组，未发生者作为对照组。DR诊断标准[7]：有明确的糖尿病史，眼底荧光血管造影检测发现毛细血管扩张、通透性增加、无灌注区、动静脉异常、渗出及出血、新生血管等异常荧光形态。DR患者均随访1年，于末次随访时评价DR患者的视力残疾发生情况，将发生视力残疾者作为预后不良组，否则为预后良好组，视力残疾诊断标准：以标准对数远视力表结果为准，按照我国法定视力残疾标准[8]：优眼最佳视力<0.3或视野半径<10°。

1.2.3 相关资料收集 统计可能导致DR的危险因素，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病病程、hs-CRP、体质指数(body mass index，BMI)、收缩压(systolic blood pressur，SBP)、舒张压(diastole blood pressur，DBP)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1C)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿微量白蛋白(micro-albumin urine，MAU)。

1.2.4 logistic回归分析法赋值 将发生DR作为因变量(Y)，性别(男=1，女=0)、吸烟史(有=1，无=0)、饮酒史(有=1，无=0)为二分类变量，糖尿病病程、BMI、SBP、DBP、IMT、hs-CRP、FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、LDL-C、Scr、BUN、MAU为连续变量，以上各因素均为自变量，实施logistic回归分析。

1.2.5 hs-CRP、IMT对DR预后的预测作用分析 每个模型绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)，计算曲线下面积(area under curve，AUC)、敏感度、特异度、95%CI，评估hs-CRP、IMT对DR患者视力残疾的预测价值。

1.3 观察指标 (1)DR组与对照组的血清hs-CRP水平与IMT比较；(2)DR组与对照组可能影响因素差异比较；(3)logistic回归分析法明确影响DR的危险因素；(4)预后不良组与预后良好组的血清hs-CRP水平与IMT比较；(5)hs-CRP与IMT对DR预后不良的诊断效能分析。

2 结果

2.1 DR组与对照组的血清hs-CRP水平与IMT比较 DR组的血清hs-CRS水平高于对照组，IMT大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 DR组与对照组的血清hs-CRP水平与IMT比较

2.2 DR组与对照组可能影响因素差异比较 DR组与对照组的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、BMI、DBP、TC、TG、LDL-C、LDL-C、Scr、BUN、MAU资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，DR组的病程长于对照组，SBP、FPG、HbA1C均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 DR组与对照组可能影响因素差异比较

2.3 影响DR的危险因素logistic回归分析 经logistic回归分析，病程、SBP、IMT、hs-CRP、FPG、HbA1C均是导致DR的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响DR的危险因素logistic回归分析

2.4 预后不良组与预后良好组的血清hs-CRP水平与IMT比较 随访期间，46例患者中有18例发生视力残疾。预后不良组的血清hs-CRP水平高于预后良好组，IMT大于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 预后不良组与预后良好组的血清hs-CRP水平与IMT比较

2.5 hs-CRP与IMT对DR患者视力残疾的诊断效能分析 ROC分析显示hs-CRP、IMT预测DR患者视力残疾的敏感度分别为83.33%、77.77%，特异度分别为75.00%、64.29%，AUC分别为0.823、0.801。见图1、表5。

图1 hs-CRP与IMT预测DR患者视力残疾的ROC曲线

表5 hs-CRP与IMT对DR患者视力残疾的诊断效能分析

3 讨论

DR是糖尿病的微血管并发症，研究显示[9]，DR的病理变化为胰岛素代谢异常引起内分泌障碍，血液成分发生改变，血管内皮细胞功能异常，血-视网膜屏障受损，视网膜毛细血管内皮细胞色素上皮细胞间的联合被破坏，影响眼部的供血供氧，发生视功能损害，最终导致DR的发生。DR对视力有严重的损害，是成人致盲的主要原因之一，其发病机制复杂，涉及高血糖、炎症反应、氧化应激、动脉粥样硬化等多种因素，其中炎症反应及动脉粥样硬化血管病变成为近年来临床研究热点[10-11]。

hs-CRP是由肝脏分泌的急性相蛋白，在机体天然免疫中发挥保护作用，正常情况下血液中的hs-CRP水平较低，在组织损伤、感染、外科手术或急性心肌梗死时其血液中的浓度升高，是非特异性炎症反应的标志[12-13]；IMT增厚是反映动脉粥样硬化早期结构改变的无创性指标[14]。本研究结果中显示，DR组血清hs-CRP水平高于对照组，IMT大于对照组，说明hs-CRP、IMT参与DR的发展，DR患者存在炎症反应和动脉粥样硬化。本研究结果还显示DR组的病程长于对照组，SBP、FPG、HbA1C均高于对照组，经logistic回归分析证实病程、SBP、IMT、hs-CRP、FPG、HbA1C均是导致DR的危险因素。王立芳等[15]研究结果显示，2型糖尿病合并视网膜病变患者的血清CRP水平高于无视网膜病变患者，且其水平随着视网膜病变的严重程度而升高，推测CRP是DR的危险因素，对于预测2型糖尿病患者发生DR的风险及病变严重程度具有一定的价值。国外研究发现[16]，糖尿病的血管并发症包括微血管病变和大血管病变，微血管病变的程度一定程度上反映了大血管粥样硬化的发病程度。Pierro等[17]研究显示，糖尿病微血管病变与大血管并发症具有相似的发生进程，而动脉粥样硬化的启动早于糖尿病神经退行性变，因此IMT与DR的发生有关。指南中指出，糖尿病患者中随着病程的延长，DR的患病率逐年增加，致盲率也逐年升高；SBP反映血压的控制情况，长期的高血压可导致血管内皮病变，血管内膜增厚，促进DR的发生[18]；FPG、HbA1C反映糖尿病患者的血糖控制情况，血糖控制越差，血管并发症发生风险越高，DR发生风险更大[19]。因此病程、SBP、FPG、HbA1C均为DR的危险因素。

本研究还显示DR患者中，预后不良组的血清hs-CRP水平高于预后良好组，IMT大于预后良好组，说明hs-CRP、IMT与DR的预后有关。研究表明[20]，炎症反应在2型糖尿病的发生、发展中起重要的媒介作用，炎症细胞分泌肿瘤坏死因子、IL-6、IL-2等因子，导致胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损，发生胰岛素抵抗，以上炎症因子均可促进CRP的分泌，加速DR的发生，且其水平越高，病变越严重，预后越差。IMT能反映早期全身动脉粥样硬化的程度，其值越大，表示动脉粥样硬化越严重，眼部供血、供氧越差，视力损害更为严重，更易发生视力残疾。ROC分析显示hs-CRP、IMT预测DR患者视力残疾的敏感度分别为83.33%、77.77%，特异度分别为75.00%、64.29%，AUC分别为0.823、0.801，说明hs-CRP、IMT对于预测DR患者的视力残疾有较高的临床价值。

综上所述，hs-CRP、IMT参与DR的发展，是导致DR发生的危险因素，两者对于预测DR患者视力残疾有较高的临床价值。在今后糖尿病患者的临床治疗中，应注意监测hs-CRP、IMT变化，做好DR的防治工作，以改善患者的预后，减少对生活质量的影响。