维生素D受体激活剂治疗早期糖尿病肾病及对尿orosomucoid水平的影响*

周雪红, 刘曙艳, 李勇峰, 王辉辉

河南理工大学第一附属医院(焦作市第二人民医院)内分泌科(河南焦作 454000)

糖尿病肾病是一种临床较为常见的内分泌系统疾病，是临床最为常见的糖尿病并发症，主要临床表现为蛋白尿、慢性高血糖[1-2]。糖尿病肾病是终末期肾脏病的主要危险因素，对患者的身体健康甚至生命安全造成严重威胁[3-4]。目前临床医学尚未将糖尿病肾病的发病机制研究透彻，因此寻找一种安全有效的治疗手段具有重要意义[5]。糖尿病肾病的发生发展与维生素D水平的变化密切相关，帕立骨化醇是广谱的选择性维生素D受体激活剂。本研究中使用帕立骨化醇对糖尿病肾病患者进行治疗，旨在探究其临床治疗效果及对尿类黏蛋白(orosomucoid)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月至2018年10月我院收治的早期糖尿病肾病患者120例，完全随机法分为帕立骨化醇组、药物对照组各60例。帕立骨化醇组包括男40例，女20例，年龄55～75岁，平均(64.9±8.6)岁；药物对照组包括男38例，女22例，年龄55～77岁，平均(65.2±8.9)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：均符合糖尿病肾病诊断标准。排除标准：近期接受过相关治疗者；帕立骨化醇过敏者；心脑血管疾病患者；沟通障碍患者。所有患者家属对本研究均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组均进行糖尿病防治知识宣教，并对两组患者进行饮食调节、运动锻炼、降血压、降血糖等治疗。药物对照组：将10 μg前列地尔注射液加入100 mL生理盐水之中，对患者进行静脉滴注，1次/d。帕立骨化醇组患者在常规治疗的基础上使用帕立骨化醇进行治疗：使用0.04 μg/kg的帕立骨化醇对患者进行静脉注射，1次/d，给药频率不超过隔天1次。两组患者均连续治疗2周。

1.2.2 指标检测 采集所有患者静脉血5 mL，离心处理后-80℃环境中保存。全自动生化分析仪对空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平进行检测；使用免疫透彻比浊法检测血清血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、胱抑素C(Cys-C)水平；酶标仪检测白细胞介素(IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平；使用Western blot法检测RhoA、ROCK1相对表达量。分别采集患者治疗前后尿液10 mL，离心处理后-80℃环境中保存。使用BCA法对尿蛋白浓度进行测定；使用放射免疫法对尿白蛋白排泄率(UAER)进行测定；使用ELISA法检测尿orosomucoid水平。

1.2.3 治疗效果评价 显效：临床症状消失，血糖、肾功能指标水平恢复正常，UAER下降70%以上；有效：临床症状明显缓解，血糖指标、肾功能指标水平明显改善，UAER下降50%～70%；无效：临床症状无明显缓解，UAER下降50%以内。总有效=显效+有效。

1.2.4 不良反应观察 统计对比两组不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组FBG、FINS、HOMA-IR水平比较 治疗前两组FBG、FINS、HOMA-IR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，与药物对照组相比，帕立骨化醇组FBG、FINS、HOMA-IR水平较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组FBG、FINS、HOMA-IR水平比较

2.2 两组Scr、BUN、Cys-C水平比较 治疗前两组Scr、BUN、Cys-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，与药物对照组相比，帕立骨化醇组Scr、BUN、Cys-C水平较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组Scr、BUN、Cys-C水平比较

2.3 两组患者治疗前后24 h尿蛋白、UAER、尿orosomucoid水平比较 治疗前两组患者24 h尿蛋白、UAER、尿orosomucoid水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者24 h尿蛋白、UAER、尿orosomucoid水平均出现下降，且与药物对照组相比，帕立骨化醇组患者24 h尿蛋白、UAER、尿orosomucoid水平较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组24 h尿蛋白、UAER、尿orosomucoid水平比较

2.4 两组IL-6、IL-10、TNF-α水平比较 治疗前两组IL-6、IL-10、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，与药物对照组相比，帕立骨化醇组IL-6、IL-10、TNF-α水平较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组IL-6、IL-10、TNF-α水平比较

2.5 两组患者治疗前后血清RhoA、ROCK1蛋白表达比较 治疗前两组RhoA、ROCK1蛋白表达差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，与药物对照组相比，帕立骨化醇组RhoA、ROCK1蛋白表达较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组RhoA、ROCK1蛋白表达情况对比

2.6 治疗有效率比较 与药物对照组相比，帕立骨化醇组治疗总有效率较高，差异有统计学意义(2=5.926，P=0.015)。见表6。

表6 治疗有效率比较 例

2.7 不良反应对比 与药物对照组相比，帕立骨化醇组不良反应发生率较低，差异有统计学意义(2=4.227，P=0.040)。见表7。

表7 不良反应发生率比较 例

3 讨论

有学者在研究中表示，维生素D水平的变化与糖尿病肾病的发生发展密切相关，维生素D具有调节机体钙磷代谢、降低机体蛋白尿的作用，因此维生素D受体激活剂逐渐应用于糖尿病肾病的临床治疗[6-7]。帕立骨化醇作为第3代维生素D受体激活剂，是一种广谱的具有生物活性的维生素D类似物，临床常应用于慢性肾脏疾病导致的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗[8]。本研究中使用帕立骨化醇对糖尿病肾病患者进行治疗，观察效果。

FBG、FINS、HOMA-IR是临床检验中较为常用的血糖、胰岛素指标，对FBG、FINS、HOMA-IR水平进行检测，能够较为直观、准确地反映出机体血糖、胰岛素水平，常应用于糖尿病症状的临床诊断和治疗效果评价[9-11]。本研究结果显示，使用帕立骨化醇对糖尿病肾病患者进行治疗后，患者FBG、FINS、HOMA-IR水平下降，说明帕立骨化醇能改善患者血糖水平以及胰岛素抵抗状况。

Scr、BUN、Cys-C是较为常用的肾功能指标，能够较为准确地反映出机体肾功能状况。Scr水平的变化主要是由肾小球的过滤能力所决定的，其水平能够准确反映机体肾脏功能的损伤程度[12-13]。BUN是血浆中的一种含氮化合物，通过肾小球过滤排出，BUN水平的变化与机体肾功能变化密切相关。Cys-C在机体的组织细胞以及血液中广泛存在。有学者在研究中表示，血液循环过程中，Cys-C主要经肾小球滤过而被清除，因此能够较为准确地反映机体肾小球滤过率变化，临床常用于机体肾功能的评价[14-16]。本研究显示，使用帕立骨化醇治疗的患者Scr、BUN、Cys-C水平出现明显的下降，说明帕立骨化醇能够通过调控Scr、BUN、Cys-C水平而起到改善肾功能的作用。

糖尿病肾病伴随着炎症反应，帕立骨化醇具有一定的抑制糖尿病肾病患者炎症反应的作用[17]。IL-6、IL-10、TNF-α水平变化与炎症反应密切相关[18-20]。本研究显示，使用帕立骨化醇进行治疗的患者IL-6、IL-10、TNF-α水平下降更加明显，说明帕立骨化醇具有一定的抗炎作用，能够通过抑制IL-6、IL-10、TNF-α的表达水平，起到减轻糖尿病肾病患者炎症反应的作用，与上述研究结论保持一致。

大量实验研究表示，糖尿病肾病发病与RhoA/ROCK信号通路的激活具有密切联系。RhoA/ROCK信号通路能够对肌球蛋白磷酸酶的活性进行调节，RhoA主要在细胞膜以及细胞质中表达，并且能够将ROCK1激活，使其在肾脏组织中大量表达，而RhoA/ROCK信号通路的激活能够调节机体活性氧类产物蓄积，从而下调eNOS，抑制NO生成，导致机体内皮功能障碍。本研究结果显示，使用帕立骨化醇对糖尿病肾病患者进行治疗，RhoA、ROCK1蛋白的表达出现明显的下降，说明帕立骨化醇能够调控RhoA、ROCK1蛋白的表达，从而对患者肾脏组织起到保护作用。

本研究中对糖尿病肾病患者24 h尿蛋白、UAER、尿orosomucoid水平进行检测，结果显示，使用帕立骨化醇进行治疗的患者24 h尿蛋白、UAER、尿orosomucoid水平出现明显下降，进一步体现出帕立骨化醇的临床应用价值。

综上所述，使用维生素D受体激活剂帕立骨化醇对早期糖尿病肾病患者治疗，有助于患者血糖、肾功能、炎症反应改善，调控患者24 h尿蛋白、UAER、尿orosomucoid水平，治疗效果显著，具有一定临床应用价值。