马子华,张润顺,白宇宁,张林力,汪丹丹
(1.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550002;2.中国中医科学院广安门医院,北京 100053)
黄疸以目黄、身黄、小便黄为主症,其中目睛黄染是其主要的特点。在现代医学中黄疸主要见于病毒性乙型肝炎、肝硬化、胆石症等,又常见于溶血性黄疸、阻塞性黄疸等多种肝胆系统疾病。我国江西省2012—2018 年急性乙肝的病例达1 万余例,且多以青壮年男性、农民妇女为主[1]。黄疸患者往往伴随严重的消化道出血、腹水、上腹部剧烈疼痛等严重症状,甚者出现了肝功能衰竭,这些并发症严重危害到了人们的生命和身体健康。所以缓解患者的症状,减轻痛苦,提高黄疸疾病患者的生活质量和延长患者存活的时间,是现代中医药治疗黄疸病的主要方法和目标。
中医认为病黄疸者主因禀赋不足、湿热时邪、房事劳倦、饮食不节、嗜酒,遂使湿邪困遏脾胃,阻于肝胆,疏泄失常,胆汁泛溢,或是因为肝血败不华于色所致。西医医学观点一般认为,这主要是由于人体血中胆红素水平浓度的明显增高,导致此时人体面部巩膜、黏膜、皮肤及其内部体液结缔组织黏膜发生黄染的一种正常生理现象。本研究主要是针对古今黄疸典型医案的浅度总结,以阴黄和阳黄为主,利用数据挖掘常用的统计软件,通过高频、聚类及关联分析的方法,提炼出治疗黄疸的用药规律。
1.1数据来源 《重订古今名医临证金鉴·黄疸卷》(单书健编著,中国医药科技出版社2017 出版)、《黄疸医案专辑》(盛增秀、高晶晶编著,人民卫生出版社2017出版)治疗黄疸病的阴黄和阳黄处方。
1.2纳入与排除标准 纳入标准:治疗对象确诊为黄疸(明确诊断阴黄或阳黄,其中湿重于热、热重于湿、胆腑郁热、疫毒炽盛证等属于阳黄,脾虚湿滞、寒湿阻滞证等属于阴黄)[2];病例完整、效果确切的治疗黄疸的内服方药;初诊方与复诊方一致者,仅取1首。
排除标准:未明确诊断为黄疸;记录不完整或治疗药物为外用药;临床疗效不显著或无效。
1.3数据处理 依据中国中医药出版社“十三五”规划教材第10 版《中药学》,将处方中的中药名称进行规范化处理,如“大云”规范为“肉苁蓉”,“生箭芪”规范为“黄芪”,“茅术”规范为“苍术”,“潞党参”规范为“党参”,“元参”改为“玄参”,“生白芍”“芍药”规范为“白芍”等,并按照《中药学》对药物进行分类总结。
将收录处方中单味药物依次录入Excel 2019,建立相应数据库。对药物进行频次分析。采用SPSS Statistics 25.0 统计软件对常用药物进行聚类分析,用Pearson Correlation 相关系数分类,以树状图形式显示聚类分析结果。将数据库导入SPSS Modeler 18.0数据挖掘软件,用Apriori算法建模,归纳药物的频繁项集,并分析其关联规则。
2.1高频药物分析 本研究纳入了76 名古今名老中医治疗黄疸的医案,收集到166 首经典处方,使用中药1 584 频次,其中阴黄59 首处方、149 味中药、使用中药567 频次;阳黄107 首处方、193 味中药、使用中药1 017频次。收集的处方和药物来自李东垣、缪希雍、吴鞠通、叶天士、尤在泾、马培之、贺季衡、李培生、李可、沈炎南、周仲瑛、李济仁等古今名老中医治疗黄疸有效的医案。统计使用频次>10 次的药物,治疗阴黄和阳黄的药物分别见表1 和表2。治疗阴黄和阳黄的高频共用药物有12味。
表1 59首治疗阴黄处方中高频药物分布 (>10次)
表2 107首治疗阳黄处方中高频药物分布(>10次)
2.2高频药物聚类分析 将使用频次>10 次的药物,进行聚类分析,当阴黄和阳黄药物分别聚为4 类时,各类药物达到相对稳定的状态,故均得到4 组多味药物聚类组合。治疗阴黄病:干姜,附子,肉桂;泽泻,猪苓,茯苓,茵陈;白术,陈皮,苍术,厚朴,薏苡仁,砂仁;白芍,桂枝,甘草。阳黄病:木香,砂仁,当归,厚朴,苍术,茯苓,白术;泽泻,猪苓,陈皮,薏苡仁;黄柏,枳壳,郁金,栀子,茵陈,大黄;白芍,柴胡,甘草。聚类分析树状图见图1和图2。
图1 59首治疗阴黄处方中高频药物聚类分析树状图(>10次)
图2 107首治疗阳黄处方中高频药物聚类分析树状图(>10次)
2.3关联规则分析 通过对查询到的166首治疗黄疸的方剂,进行频繁项集的分析,其中治疗阴黄、阳黄药物的最小支持度分别为0.30 和0.21,最小置信度分别为0.70 和0.65(支持度反映规则的普遍程度,置信度表示规则的可靠性,其中筛选时保留置信度比率,以考虑规则分布不均匀的情况),得出结果,如表3 和表4。经关联规则数据挖掘分析、网络化展示,能够非常直观地分辨出各个中药的关联程度强弱,强链接(粗链条)表示药物之间关联程度较强,反之关联程度弱,结果见图3和图4。
表3 阴黄方剂常用药对关联分析-Apriori模型结果
图3 阴黄高频药物的依赖程度关系网络图
表4 阳黄方剂常用药对关联分析-Apriori模型结果
图4 阳黄高频药物的依赖程度关系网络图
药物使用频率分析结果表明,同时治疗阴黄和阴黄的基础药物有:茯苓,白术,甘草,茵陈,陈皮,薏苡仁,泽泻,苍术,猪苓,白芍,厚朴,砂仁;阴黄者,多因脾胃虚弱,脾肾阳虚,中阳不足,湿从中下焦寒化而致病,药物常以茯苓健脾化湿,辅以白术、苍术等补脾理气,渗湿利水,兼用温里药温中祛寒,则正盛寒湿得去也,常用干姜、附子、桂枝、肉桂等辛温驱寒之品;阳黄者,多因湿热郁毒,或肝郁化热,出现水湿内生,腑气不通,胆液淤积,排泄无路,溢出外肤所致,药物常用茵陈蒿汤清除湿热,辅以利水渗湿和化湿药祛湿,助以大黄等苦寒清热,柴胡枳壳理气疏肝,使湿热从膀胱所化,气机通畅,气化则能出矣,常加栀子、大黄、黄柏、柴胡、郁金、枳壳苦凉降泻之药,或用当归、木香理气活血。
从聚类分析的结果分别得到治疗阴黄、阳黄的4组药物聚类组合。针对阴黄病:干姜、附子、肉桂,为四逆汤加减的聚类方组,附子补肾阳,助化气行水,干姜温运脾阳,助运化水湿,加以肉桂,增强温里助阳,三味合用驱逐寒湿之效倍增;泽泻、猪苓、茯苓、茵陈,为四苓散加减的聚类方组,方中茯苓健脾化湿,泽泻、猪苓助通泻小便,使湿邪从下焦得化,合茵陈退黄除湿;白术、陈皮、苍术、厚朴、薏苡仁、砂仁,为平胃散加减的聚类方组,白术合陈皮、苍术运脾和胃,脾运有权则湿邪得化,薏苡仁开胃化湿,顾护正气,伍厚朴合砂仁燥湿行气,共达健脾利水,调畅气机之功;白芍、桂枝、甘草聚类方组,桂枝温阳化气,且有辛温发散利水的作用,白芍合甘草以解毒,补中益气而祛邪不伤正,使“脾强则有制湿之能”[3]。针对阳黄病:木香、砂仁、当归、厚朴、苍术、茯苓、白术聚类方组,诸药并用以行气活血、实脾利水为主,木香合砂仁醒脾理气以化湿,加以厚朴、苍术行气除满、淡渗利水,当归补血活血化瘀,血行则气行,气行则水运得通,伍以白术、茯苓健脾利湿;泽泻、猪苓、陈皮、薏苡仁聚类方组,方以猪苓配泽泻清热除烦,通利小便,泻热于下焦,陈皮、薏苡仁理气健脾防泻下太过,相互制约;黄柏、枳壳、郁金、栀子、茵陈、大黄,为栀子柏皮汤合茵陈蒿汤加减的聚类组合,郁金清心凉血,配栀子增强清热除烦,利三焦湿热,栀子伍茵陈之苦寒降泄共使阳黄之湿热从小便而去,大黄使湿热瘀滞从大便而去,黄柏寒燥沉降,善于清下焦之热,使二便泻热通畅,枳壳宽中行气,助诸药并达药所;白芍、柴胡、甘草聚类方组,柴胡疏散少阳之邪,行肝胆郁滞之气,伍白芍柔肝缓急,增强白芍去水气以利膀胱之功效。
张景岳认为阴黄多属于气不生血:“脾不化血,故脾土之色自见于外。”根据阴黄多以七情所郁、劳倦伤气,因致脾胃虚寒,中气内伤所致色败的病机特点,陈皮伍白术补脾建中益气,使气能生血逐黄,发挥健脾的基本功效,治困倦发呆、纳呆少食;因饮食寒凉过甚致寒水侮土者,配以白术和辛热干姜温脾祛寒;盖诸多药对不离茵陈,“茵陈主黄疸利水”,配温热药则温益脾肾、驱逐寒湿,则四肢渐暖,面有血色,身目黄退。如尤在泾羽翼于《金匮》,在《金匮翼》中用茵陈橘皮汤、茵陈理中汤,二方的病因病机虽一致,但与总结出的核心药对有所不同,泽泻配茯苓,泽泻性虽寒凉,伍茯苓可增效健脾祛湿之用,利水渗湿,治四肢乏力沉重、大便不实;在临床中应针对脾气虚弱、脾虚寒湿、脾肾两虚等证候特点,可较为全面的进行用药加减,湿邪更甚者,酌辅薏苡仁等祛湿药,另外应从患者的虚寒程度判断附子、干姜大热之品的用药比例和剂量,提高用药安全性和高效性。
阳黄主要以湿邪化热生黄为主,多由湿热气候、过食酒肉等因素致湿热黄疸,根据阳黄治疗在于衡量湿与热孰轻孰重的用药特点,厚朴伍茵陈有清热化浊、理气消疸的功效,治疗腹满烦胀;泽泻配茯苓可泻火存阴而补阴之不足;栀子配茵陈直达利胆退黄之效;白术和茯苓治疗心脾两虚,心烦失眠,水肿腹胀的黄疸,这些药对与古方茵陈大黄汤和仲景茵陈蒿汤等阳黄证方剂是一致的,通过统计得出的核心药对为黄柏配茵陈,诸湿热阳黄证皆用,能够使脾胃肝胆湿热之邪从上下分消,则中气通畅,湿化则热除,热解则湿散,与病机相扣,诸药随核心药对进行证候和用量加减,则药效必达。
频繁项集分析结果显示,两位药物中出现频数最高的药对配伍有治疗阴黄的茵陈-茯苓,茵陈清利中焦脏腑湿热,茯苓健脾利湿,两者的常用配伍体现了阴黄脾虚湿滞的病因特点;治疗阳黄的桅子-茵陈,桅子苦寒,可清热燥湿,茵陈清热利胆,二者配伍是清热除湿退黄之意,与阳黄的治则治法相应。关联规则网络图分析结果显示,在治疗阴黄的药物中,发现茯苓、陈皮和白术三个药物的关联程度要明显强于其他药物的关联,符合阴黄健脾化湿行气的首要治则;在治疗阳黄的药物中,茵陈、木香和栀子的关联程度较强,以除湿清热、健脾退黄为主,共疏肝胆和三焦之气。总结出黄疸的基本治则为以化湿行气为主、健脾固本为辅。
通过对数据挖掘的结果进行总结与归纳,可以发现治疗阴黄的核心药物有附子、茯苓、白术、甘草、茵陈、陈皮、干姜、薏苡仁、泽泻;治疗阳黄的核心药物有厚朴、泽泻、黄柏、甘草、大黄、茯苓、栀子、茵陈、白术。治疗黄疸的其他用药规律,如伴见厌倦饮食,脘腹痞满,有谷疸状者,可用麦芽、鸡内金、枳实等消积化食;若血瘀证甚者,加用当归、赤芍、延胡索、牡丹皮、川芎和桃仁等活血化瘀,疏通郁滞之气;脾肾阳虚,易畏寒怕冷者,加吴茱萸、补骨脂和菟丝子等壮益脾肾阳气;若腹水者,佐大腹皮、紫苏、枳壳等行气宽中。本研究结果望为中医临床治疗黄疸提供可靠的参考依据,进一步研究应从证候或中药剂量出发。