871例人乳头瘤病毒16/18阳性者阴道镜活检结果的回顾性分析

余桂媛 陈敏杰 闵庆华 贺淑芳▲

1.南昌大学第一附属医院麻醉科，江西南昌 330006；2.南昌大学玛丽女王学院临床医学系，江西南昌 330006；3.南昌大学第一附属医院妇产科，江西南昌 330006

子宫颈癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一，高危人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的持续感染，尤其是16 和18 亚型，是引起宫颈癌的主要原因[1-2]。由于宫颈癌筛查的普及，欧美发达国家宫颈癌的发病率下降了50%以上，目前，美国大约50%的宫颈癌发生在从未进行过筛查的女性中[2]。宫颈癌筛查方案有细胞学筛查、HPV 筛查、细胞学和HPV 联合筛查[3]。细胞学筛查特异性高，但敏感性低，对专业技术人员的要求高，易漏诊；而HPV 筛查敏感性高，但特异性较低，导致阴道镜转诊率和活检率增加，带来额外的伤害，联合筛查方案可以提高筛查的效率[4]。2006年，美国阴道镜和宫颈病变协会（ASCCP）正式推荐30岁以上的女性采取细胞学和HPV 联合筛查方案。随着HPV 检测技术的发展，2012年，美国妇产科医师协会（ACOG）和美国阴道镜和宫颈病变协会（ASCCP）指南明确指出，HPV16 和18阳性者，即使细胞学检查阴性，也应该转诊阴道镜[5-6]。

我国的宫颈癌筛查起步较晚，目前虽已取得一定效果，但缺乏大样本的循证医学证据来制定适合中国国情的筛查指南，主要借鉴欧美的筛查指南。由于我国地域宽广，发展不平衡，受限于经济和技术的原因，现阶段依然存在着许多问题，一方面宫颈癌筛查覆盖面不足，另一方面临床上又存在着过度筛查的现象，因此迫切需要制订适合我国国情的筛查方案。考虑到我国幅员辽阔，经济发展不平衡，细胞病理学医师缺乏且水平参差不齐，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（Chinese Society for Colposcopy and Cervical Pathology of China Healthy Birth Science As sociation，CSCCP）号召临床工作宜在共识的指导下，因地制宜结合实际情况对患者进行诊疗[7-8]。江西省位于中国中部地区，属于经济、技术欠发达地区，尤其县级医院的细胞学水平较薄弱，细胞学筛查敏感性更低，HPV 筛查可能可以更多地筛查出早期宫颈病变。本研究通过回顾性分析2年来在南昌大学第一附属医院就诊的HPV16/18阳性者转诊阴道镜活检后子宫颈病变的检出情况，以探讨更适合中基层医院的宫颈癌筛查方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月～2018年1月在南昌大学第一附属医院妇产科阴道镜门诊因HPV16/18阳性转诊阴道镜取活检的患者，共871例，年龄21～70岁。排除标准：既往患有宫颈上皮内瘤变、宫颈手术史及肉眼宫颈癌患者。

1.2 方法

患者在采集宫颈脱落细胞前24 h 内禁止性生活、盆浴、阴道冲洗和上药。采用ThinPrep 细胞保存液和专用毛刷采集宫颈外口及宫颈管处的脱落细胞。采用罗氏Cobas4800 系统及试剂盒对宫颈脱落细胞样本中的hr-HPV 进行检测，检测结果报告为HPV16、18、其他12种亚型（包括31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68）。采用液基薄层细胞学技术制片，采用Bethesda（TBS）报告系统报告，主要报告结果包括未见上皮内异常细胞（NILM）、不能明确意义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）、低级别鳞状上皮内病变（LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（HSIL）等。收集所有患者的年龄、液基细胞学（ThinPrep cytologic test，TCT）结果、HPV 结果、活检结果进行统计学分析。

1.3 观察指标及评价标准

HPV16/18阳性者进行阴道镜检查并活检后，根据病理结果诊断为宫颈炎、宫颈上皮内瘤变1级（CIN1）、CIN2、CIN3、宫颈癌。组织标本由院内两位病理科医师阅片并报告。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计数资料采用率表示，比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体概况

本研究共纳入871例患者，病理结果为宫颈炎469例（53.8%），CIN1 111例（12.7%），CIN2 84例（9.6%），CIN3 124例（14.2%），宫颈癌83例（9.5%）；CIN2+病变共计291例（33.4%）。单独HPV16 感染者396例，发现CIN2+病变160例（40.4%）；单独HPV18 感染者119例，发现CIN2+病变21例（17.6%）（表1）。HPV16阳性者的CIN2+病变检出率高于HPV18阳性者，差异有统计学意义（χ2=20.79，P<0.01）。

2.2 不同年龄、绝经情况下HPV16/18阳性活检后病理结果的分析

将HPV16/18阳性者按照21～30、>30～40、>40～50、>50岁进行亚分组，其CIN2+病变的比例分别为19.1%（31/162）、28.4%（64/225）、39.1%（109/279）、42.4%（87/205），随着年龄的增加，CIN2+检出率呈逐渐增高趋势。未绝经者631例，发现CIN2+病变194例（30.7%）；已绝经者240例，发现CIN2+病变97例（40.4%）（表2）；已绝经者的CIN2+病变检出率高于未绝经者，差异有统计学意义（χ2=7.31，P<0.01）。

表1 HPV16/18阳性活检后病理结果分析[n（%）]

表2 不同年龄、绝经情况下的HPV16/18阳性活检后的病理结果[n=871，n（%）]

2.3 不同TCT 结果下HPV16/18阳性患者的活检结果

HPV16/18阳性中，TCT为NILM 者占64.5%，该部分患者直接转诊阴道镜，有18.3%的CIN2+病变检出。TCT为轻度细胞学异常，包括ASCUS 和LSIL，有44.3%的CIN2+病变检出。TCT为HSIL时，有84.9%的CIN2+病变检出（表3）。

表3 不同TCT 结果下HPV16/18阳性患者的活检结果[n=871，n（%）]

3 讨论

3.1 HPV16/18阳性直接转诊阴道镜的价值

中国每年新发病例约6.2万，死亡病例约3万，排名世界第2[7]。美国的筛查策略制订主要根据美国140多万人长达10 余年的队列研究结果，以HPV 阳性且TCT为ASCUS患者5年内发生CIN3+的风险值为5.2%为基准，采用同等风险同等管理原则制定筛查指南[6]。根据解决高级HPV 诊断的需求（Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics，ATHENA）的研究数据，即使细胞学结果为NILM 但HPV16 和18阳性者其3年内分别发生CIN2+病变的概率为13.6%和7.0%，故推荐HPV16/18阳性者直接转诊阴道镜检查[9]。

国外研究表明，CIN2+患病率在HPV16/18阳性者为11.4%左右[10-11]。挪威的宫颈癌筛查实践表明HPV16/18 部分分型能更高效地筛查出宫颈癌前病变[12]。芬兰的一个区域宫颈癌筛查研究，高达57%的CIN3+的病变中HPV16/18 呈阳性[13]。国内韩钦等[14]报告北京地区HPV16 阳性者进行阴道镜活检后CIN2+所占比率为55.2%，HPV18阳性者CIN2+所占比率为35.5%。张健欣等[15]报告北京地区HPV16 阳性者进行阴道镜活检后CIN2+所占比率为64.4%，HPV18阳性者进行阴道镜活检后CIN2+所占比率为30.3%。伏晨阳等[16]报告江苏地区HPV16 阳性者进行阴道镜活检后CIN2+所占比率为26.6%，HPV18阳性者进行阴道镜活检后CIN2+所占比率为14.1%。本研究结果显示，HPV16/18阳性进行阴道镜活检后CIN2+所占比率为33.4%，单独HPV16 阳性者进行阴道镜活检后CIN2+所占比率为40.4%，HPV18阳性者进行阴道镜活检后CIN2+所占比率为17.6%，一方面说明HPV16的致病率明显高于HPV18，另一方面HPV18 主要引起腺上皮病变，较难通过阴道镜识别出来。本研究报告的CIN2+病变的检出率与国内外研究均有差异，这可能是由于不同医院因地域的不同，导致患者的选择偏倚。本研究表明，细胞学结果为NILM 但HPV16/18阳性者即刻有18.3%（103/562）的CIN2+病变检出率，这也从侧面印证了在江西省现阶段单独HPV16/18阳性很有立刻转诊阴道镜的必要。

随着HPV 在宫颈癌发病中的研究深入，罗氏Cobas4800HPV 部分分型检测用于人群的初筛得到了美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准，HPV 部分分型的筛查方案可以将HPV16/18阳性的患者直接转诊阴道镜，经过多国的探索，具有良好的性价比，结合HPV 自取样还可以提高筛查的覆盖率，特别适合经济欠发达地区的大规模人群筛查。在浙江省龙游县进行的宫颈癌人群筛查表明，HPV16/18 部分分型检测对CIN 有很好的检出率和费效比[17]。江西作为经济欠发达地区，如何很好地利用HPV 检查与细胞学检查进行优势互补，还需要更多的实践、研究和总结。

3.2 HPV16/18阳性与年龄的关系

90%以上的HPV感染在2年内能被年轻女性机体免疫力自然清除，30岁以上女性发现的HPV感染更可能代表HPV 的持续感染[18]。本研究的对象为门诊机会性筛查患者，所以有些30岁以下已完成生育或有出血、分泌物增多等症状的年轻女性也进行了联合筛查，其中也发现有10%的CIN2+病变。本研究也显示，临床上HPV16/18阳性造成的CIN2+病变在30岁以后明显增加，在绝经后女性中达到最高。因此临床中针对绝经后HPV16/18阳性的绝经后患者，应该注意其有较高的CIN2+病变可能，应多点活检，若转化区未见时辅以宫颈搔刮，尽量减少漏诊。

3.3 TCT 的漏诊

TCT 筛查特异性高，但高度依赖细胞病理医师的专业水准[19-20]。黄燕明等[21]报告细胞学检查正常但高危HPV 阳性患者中，16.5%的患者被发现CIN2+病变，其中2.8%为宫颈癌患者。韩钦等[14]的研究中也发现，TCT 正常而其他高危HPV 阳性的患者中因出血或持续感染进行阴道镜活检也发现了21.9%的CIN2+病变。本研究中HPV16/18阳性TCT为NILM者562例，其中发现CIN2+病变103例，如果单独采用细胞学检测来筛查，这些患者就很可能被漏诊，这也从侧面印证了单独HPV16/18阳性，即使没有细胞学结果，也有转诊阴道镜的必要。

4 展望

本研究下一步应该继续关注HPV16/18阳性转诊阴道镜而病理活检结果为阴性者的后续管理，进一步探索合理的随访方案，避免由于HPV16/18 的较高致病率给“患者”带来较大的精神负担，才能进一步提高筛查的获益，降低筛查的危害。