钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对2型糖尿病患者肾脏保护作用的研究进展

邹金婵, 刘晓民

(哈尔滨医科大学附属第一医院 内分泌科, 黑龙江 哈尔滨, 150001)

糖尿病患者肾功能受损乃至肾功能衰竭的主要原因为肾脏微血管病变，即糖尿病肾脏疾病(DKD)。慢性高血糖相关的氧化应激、炎性状态、糖基化终产物、肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活以及血流动力学异常是DKD发生发展的重要的影响因素。过去对2型糖尿病(T2DM)防治的重点主要是控制血糖。传统降糖药物可将血糖控制在正常范围，但并不能延缓DKD的进展[1], 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)作为一类新型非胰岛素依赖性口服降糖药，除显著降低血糖外，还可保护心血管、肾。本文就钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)在肾脏糖代谢调节中的作用及其对肾脏保护作用的研究进展和机制进行综述。

1 SGLT2在肾脏糖代谢调节中的作用

肾脏通过糖异生、肾小球对葡萄糖的滤过以及近曲小管对葡萄糖的重吸收参与葡萄糖代谢的调节。在健康人群体内，每日约180 g葡萄糖经肾小球滤过至原尿中，随后几乎全部在近曲小管被重吸收，进入血液循环，终尿中几乎无葡萄糖，但当血浆葡萄糖浓度超过肾糖阈值时，终尿中可检测到葡萄糖[2]。SGLT2低亲和力、高容量，主要位于肾脏近曲小管S1段，以1: 1的比例结合并以主动运输的方式转运葡萄糖和钠离子至上皮细胞内; 葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)位于肾脏近端小管上皮细胞基底侧细胞膜(S1、S2段)，将胞浆内的葡萄糖以易化扩散的方式释放于血液[3-4]。原尿中约90%的葡萄糖通过近曲小管的SGLT2被重吸收，故选择性的抑制SGLT2可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖[5]。T2DM患者的肾脏葡萄糖重吸收能力较正常人增强，即虽已存在高血糖，但肾脏仍在重吸收葡萄糖，从而使肾糖阈升高[6]。研究[7]表明，T2DM患者的SGLT2、GLUT2表达均有所增加，SGLT2i可通过抑制肾脏近曲小管SGLT2的活性，降低肾糖阈，增加尿糖排泄，进而降低血糖。

2 SGLT2i对肾脏的保护作用

临床观察表明 SGLT2i可改善糖尿病患者的肾脏功能[8]。DAPA-CKD和CREDENCE 2项长期、多中心、大规模的随机对照试验(RCT)研究证实了SGLT2i的肾脏保护作用。DAPA-CKD研究[9]是一项评价SGLT2i安全性和有效性的RCT研究，研究对象是伴或不伴T2DM的慢性肾脏病(CKD)患者，研究证实，达格列净可降低糖尿病和非糖尿病CKD患者重大不良肾脏和心血管事件的风险发生率以及全因死亡率。 CREDENCE研究[10]是首个评价SGLT2i对主要心肾复合终点事件影响的RCT研究。CREDENCE研究证明了SGLT2i对肾脏的独特保护作用，并表明卡格列净能降低心血管复合事件(包括心血管死亡和因心力衰竭而住院)的相对风险。

目前，一项评估恩格列净对伴有CKD的糖尿病和非糖尿病患者肾脏疾病进展或心血管死亡影响的EMPA-KIDNEY研究[11]正在进行中，5 000例CKD患者接受血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗，除非不能耐受]，主要复合结局是肾小球滤过率(eGFR)持续下降至少40%，终末期肾脏疾病(ESRD)的发生或心血管死亡。该研究将为探寻SGLT2i在减缓伴有CKD的T2DM患者肾损害发展进程中的潜在作用提供指导。

2021年糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南提出[12], DKD 患者使用二甲双胍后血糖不达标，推荐优选SGLT2i(A级), SGLT2i能够降低 T2DM肾脏疾病(T2DKD) 患者尿蛋白水平，可延缓 T2DKD 的疾病进展(B级)。《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[13]推荐，合并CKD或心力衰竭的T2DM患者，不论其糖化血红蛋白(HbA1c)是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用SGLT2i(A级)。

3 SGLT2i对肾脏保护作用的可能机制

目前, SGLT2i 对肾脏保护作用的机制尚未完全阐明，仅用降糖效应不能完全解释SGLT2i在上述肾脏结局试验中的肾脏获益。业内普遍认为额外更多的获益，可能源自SGLT2i的降低血压及动脉僵硬度、降低血尿酸、调节肾脏血流动力学、抑制RAS和交感神经系统(SNS)、减轻炎症和氧化应激以及改善肾脏缺氧等作用。

3.1 降低血压及动脉僵硬度

高血压是CKD的独立危险因素，降低血压可有效减缓肾脏疾病的进展，从而降低ESRD的发生风险。目前SGLT2i降低血压的机制尚不完全清楚，可能涉及其利尿和利钠作用以及体质量减轻、动脉僵硬度降低和交感神经活动抑制等。研究[14]认为, SGLT2i的排钠利尿作用，可将糖尿病患者的盐敏感性血压转变为非盐敏感性血压。此外, SGLT2i通过其显著的利尿排糖作用导致热源丢失，使机体处于“饥饿状态”，异化过程增强，脂肪分解增多，体质量减轻，继而血压降低。研究[15]发现，在接受达格列净、卡格列净或恩格列净治疗的T2DM患者中，动脉僵硬度显著降低，这种效应已被证明与内皮功能障碍的改善有关，动脉僵硬度的降低和内皮功能的改善都有助于降低T2DM患者的血压，尤其是高血压(HTN)患者，且可能有助于改善心血管功能。研究[14]还显示, SGLT2i可能可改善血糖控制、减少胰岛素和瘦素水平、改善胰岛素抵抗和降低钠容量，影响交感神经活性，进而降低血压。

3.2 降低血尿酸

循环尿酸浓度长期升高与高血压、心血管疾病和慢性肾病的风险增加有关。T2DM患者的尿酸浓度常升高，继而与肥胖、高血压、血脂异常等共同形成了导致心血管风险的“代谢综合征”。血尿酸可能介导内皮功能障碍、过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS), 促进炎症反应，进而加速糖尿病肾病的发生发展。SGLT2i促进尿酸排泄，从而减轻肾脏负担。SGLT2i可增加肾脏尿酸排泄，进而降低尿酸盐浓度，尿酸盐被肾脏自由滤过，并沿着近曲小管被重吸收和分泌。几乎所有滤过的尿酸盐均在肾脏近曲小管第一段(S1)被重吸收，其中，跨肾脏近曲小管管腔面细胞膜的吸收主要通过尿酸盐转运蛋白URAT1(SLC22A12)和尿酸盐转运蛋白GLUT9b(SLC2A9亚型b)进行。SGLT2i可能通过抑制GLUT9b的活性来降低血循环中尿酸浓度[16]。EMPA-REG OUTCOME研究及一项荟萃分析均表明[17], 与对照组相比，接受SGLT2i治疗的所有受试者的血清尿酸水平均显著降低。

3.3 调节肾脏血流动力学

肾小球高滤过在DKD的发生发展中具有重要的作用[18]。T2DM患者SGLT2的表达较正常人增高, Na+在肾脏近端小管的重吸收增加，随之流经致密斑的 Na+减少，致密斑钠供应的减少被肾小球旁器感知为有效的低血容量，管球反馈机制失衡，入球小动脉扩张，囊内压升高表现为高滤过状态。SGLT2i增加了钠向致密斑的远端输送，这种效应恢复了肾小管-肾小球反馈机制，导致入球小动脉收缩，从而降低肾小球内高压，改善肾小球高滤过状态，调节肾脏血流动力学[19], 这一机制可以较好的解释SGLT2i应用后出现蛋白尿减少和eGFR下降的趋缓，并最终产生肾脏保护效应[7][20]。

3.4 抑制RAS和SNS

交感神经系统和SGLT2之间可能存在相互作用，交感神经支配肾的近端小管，而肾的近端小管可调节SGLT2的表达。HERAT等[21]研究显示，对神经源性高血压的小鼠进行化学去交感神经，可导致其血压降低和肾脏SGLT2的表达减少; 而给予达格列净治疗神经源性高血压的小鼠，可使其肾组织中酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素水平显着降低和血压下降，表明SGLT2i可抑制RAS。神经节后交感神经纤维支配肾血管、肾小管和肾小球旁器。肾小球旁器的肾交感神经激活会诱导肾素释放，并激活RAS系统，导致钠重吸收和体液潴留，进而引起高血压和心力衰竭。此外，通过激活促炎或促纤维化标记物，肾脏的局部交感神经过度活跃可能会诱发蛋白尿、肾小球硬化和最终的肾纤维化。SGLT2i能够抑制交感神经系统过度活跃，抑制RAS系统，从而发挥肾脏保护作用[15]。

3.5 减轻炎症和氧化应激

在高糖条件下，促炎因子、生长因子、促纤维化介质、晚期糖基化终产物和活性氧(ROS)在肾近端小管中的产生增加，肾皮质增厚。SGLT2i可抑制炎症因子的表达，减少炎症因子的浸润，从而减轻肾脏炎症，延缓糖尿病肾病过程中结构和功能的改变，以及纤维化的进展[22]。SGLT2i可通过减少肾细胞中葡萄糖的积累，导致近端小管细胞中ROS和葡萄糖诱导的炎症及纤维化标记物的减少，表现为Toll样受体4 (TLR4)、IV型胶原蛋白、白细胞介素-6(IL-6)及核因子-κB(NF-kB)的表达均减少。这提示SGLT2i有防止与糖毒性相关的近端肾小管损伤的潜能。此外，由于慢性高血糖产生的糖基化终末产物可诱导蛋白质修饰和激活炎症信号通路, SGLT2i有助于减少这一现象的发生发展[7]。HEERSPINK H J L等[23]研究表明，卡格列净与肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)、IL-6、基质金属蛋白酶-7(MMP-7)和纤维连接蛋白1(FN1)的减少有关。这些观察表明SGLT2i可能有助于逆转与炎症、细胞外基质和纤维化有关的分子过程。

3.6 改善肾脏缺氧

在糖尿病状态下，肾脏近端小管通过三磷酸腺苷(ATP)依赖性方式对葡萄糖和Na+重吸收增加，会增加氧耗，并加重肾髓质缺氧，导致肾单位缺失和功能下降[20]。而肾局部缺氧可使成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，促红细胞生成素(EPO)的产生减少。SGLT2i可减少肾脏近端小管上皮细胞Na+/K+泵对 ATP 的消耗，同时减少近端肾小管上皮细胞的代谢压力。随后，近端小管周围微环境中缺氧的减少会导致肌成纤维细胞进一步逆转为产生 EPO 的成纤维细胞，造血功能增强，血红蛋白含量增加，从而改善肾脏缺氧[24]。相关研究[24]认为，使用达格列净治疗后, EPO水平增加以及血细胞比容(HCT)轻度增加，但不能完全用SGLT2i利尿效应所致的血液浓缩来解释，其更可能与改善肾脏缺氧，进而发挥肾脏保护作用有关，这种推论尚待今后研究证实。

3.7 其他途径

除上述作用外, SGLT2i还可通过减少DKD尿蛋白、降低eGFR、调节脂质代谢等机制，从而发挥肾脏保护作用[25-26]。此外, THOMAS M C等[20]提出，SGLT2i可导致近曲小管溶质、水及电解质发生细微变化，进而造成肾脏调节eGFR、血浆容量及体内外代谢的功能失衡。研究[27-28]还表明, SGLT2i可通过抑制缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在肾近端小管上皮细胞中的表达来改善糖尿病肾病。

4 总结与展望

综上所述, SGLT2i具有肾脏保护作用, SGLT2i作为一类作用机制独特的新型口服降糖药，其“一药多益”的优势克服了传统降糖药物的一些“瓶颈”问题。SGLT2i对肾脏保护的作用机制虽尚未完全阐明，但随着对肾脏保护机制的深入研究和大样本的循证医学研究的完成和发表, SGLT2i有望在肾脏领域，特别是在DKD的防治上发挥重要潜能和作用。但有部分研究提示SGLT2i可能有加重肾脏损害的风险。此外, SGLT2i对早期DKD的相关临床和实验报告较少，故期待涉及更加科学慎密的实验研究、更大样本的临床RCT观察，以确定SGLT2i对T2DM患者肾脏功能作用的利弊。