维生素D、血管内皮因子与糖尿病肾病的关系

麦拉苏，李子玲

（1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010000；2.内蒙古包钢医院，内蒙古 包头014000）

0 引言

日益增长的糖尿病患病人数给我们的生活以及经济带来了极大的不便与负担，糖尿病带来的微血管并发症也威胁着患者的生命。随着人们生活水平的提高对自我健康情况关注度也随之提高。

目前为止中国糖尿病患病人数约为1.1亿，发病率约为10.1%，已成为患病人数最多的国家，预测到2045年，我国糖尿病患者总数仍居首位，其中以2型糖尿病为主，大约占90%以上；糖尿病肾病是糖尿病的慢性并发症之一，约占糖尿病患者当中21.3%，慢性糖尿病肾脏病患者人数约0.24亿。研究发现，伴随着糖尿病及并发症的出现，维生素D的水平也随之降低，并且明显低于正常人[1-2]。血管内皮因子在糖尿病肾病患者中即可出现异常表达，受损时可诱发糖尿病并发症的发生[3]。

1 糖尿病肾病（Diabetic nephropathy）

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的微血管并发症之一，糖尿病长期血糖控制不佳导致的慢性疾病。目前根据KDIGO分期法分为五期，建议联合尿白蛋白/肌酐比值评估DKD的严重程度，2020年ADA指南中，UACR＞30mg/g或eGFR＜60mL· min-1·（1.732）-1即可诊断为糖尿病肾病。虽说肾穿刺是检查早期糖尿病肾病的金标准，但因其是有创检查临床上不建议首选，eGFR是目前衡量肾功能的最佳指标，一般从微量蛋白尿和大量蛋白尿患者中筛查。其发病机制目前临床上尚未确定，多项研究发现其机制是多因素联合导致，早期往往无明显临床症状，因此容易被忽略病情的进展，到终末期之后，是糖尿病患者死亡的主要原因之一，因此早期治疗尤为重要[4-6]。

2 糖尿病肾病发病机制可能有以下几点

（1）遗传因素:据统计，有糖尿病肾病家族史的人相比无家族史的人更易患DKD，研究发现与多种遗传因子有关，包括ACE基因，AR基因,ACEs基因，APOE基因以及引起炎症因子的基因等[7-8]。（2）内分泌代谢紊乱：长期高血糖给肾脏带来负担，导致肾脏受损，并引起并发症。（3）氧化应激：高糖作用下，氧化应激反应被激活，产生氧自由基，损伤肾小球，使血流动力学发生变化。（4）炎症反应及细胞因子：各种炎症因子被释放使巨噬细胞数量增加，使其肾小球基底膜增厚，加重肾小管负担，肾小球硬化加重增快。随着CTGF、VEGF等细胞因子的激活，加重病情进展，导致炎症途径加重，使肾小球、间质纤维化的加重[10]。

3 维生素D （Vitamin D)

维生素D属于脂溶性维生素，主要从紫外线照射中获取、少数可从食物以及自身合成。在日常生活中，可因地理位置、工作原因、运动及饮食习惯都可对维生素D产生影响。维生素D自身并无生物活性，需经过羟化反应转变为活性维生素D后在人体内发挥作用，活性最强的是1,25(OH)2-D3，但其半衰期短，不作为反映机体维生素D的指标，而25-OH-VD的半衰期较长且作为维生素D在血液内的主要运输形式，因此可用来反映机体VD指标。维生素D不仅可以调节钙磷代谢，还可以通过与其受体结合影响自身免疫疾病。最新指南中将25（OH）D浓度＜20ng/mL为缺乏、20-29ng/mL为不足、≥ 30 ng/mL为充足[11]。多次研究发现，维生素D与糖尿病肾病存在着密切的联系[12]。

4 血管内皮因子（Vascular endothelial factor)

VEGF是具有高度特异性的因子、同源二聚体糖蛋白，属于血小板衍生生长因子家族，包括 VEGF-A、 VEGF-B 、VEGF-C、 VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F、以及胎盘生长因子，含有3三种跨膜受体，主要存于肾小球，集合管以及远端肾小管。VEGF只有与受体结合时才能发挥作用，是促血管生成的细胞因子，与淋巴管及血管的形成有关，机体缺氧时会相对的增高。可能主要感应微循环，主要稳定人体内环境、参与物质交换、在各个组织中的表达方式不同，继而引起相应的并发症[13-14]。

5 糖尿病肾病与维生素D

研究发现，糖尿病及其并发症的发生、发展与维生素D存在密切的联系，维生素D可能通过以下几个方面参与延缓DKD的机制：

（1）糖尿病肾病发展过程中足细胞数量会降低，加重尿白蛋白排泄率的增加，进而加重肾损伤，而多项研究发现维生素D3可能有保护足细胞作用，从而延缓DKD的进展；（2）随着血糖的升高RAS系统的活性也会增加，继而加重DKD的程度，多项研究发现维生素D可使RAS的活性降低，从而降低肾小球的增生以及肾间质的纤维化；（3）炎症因子在DKD的发生发展过程中可能起到很大的作用，研究发现维生素D能调整炎症因子，可能通过阻止核因子（NF-kB）的活化来抑制单核细胞趋化蛋白1（MCP-1)及纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI 1）的表达，使肾小球和肾间质的巨噬细胞浸润减少，起到抗炎作用，从而在肾脏保护方面发挥作用[15-16]。（4）高血糖作用下各种肾脏细胞因子可被激活，而这些因子在DKD的发展过程中的关键因素，比如；转化生长因子β通过损伤肾小球上皮细胞促进凋亡，TNF-α（肿瘤坏死因子)可能通过增加胰岛素的抵抗，使其肾小球产生过多的氧自由基，破坏基底膜导致蛋白尿产生过多，研究发现维生素D能降低TNF-α的释放，使肾脏的损害降低，可能通过抑制氧化应激反应的途径延缓DKD的进展[17-19]。多项研究已经发现VD能延缓DKD的进展，而VD是否能逆转早期糖尿病肾病患者，目前还没有明确的证明，需进一步的实验证明[20]。

6 糖尿病肾病与血管内皮因子

研究发现DKD早期即可见VEGF的增高，伴随着血糖的升高会损伤血管内皮，肾脏的损害程度也逐渐加重，随着DKD的进展VEGF水平也逐渐升高，VEGF在肾脏可能作用于肾小球脏层细胞，处于正常水平时可以维持肾小球正常生理功能，水平升高可能会增加肾小球滤过膜通透性、导致产生蛋白尿，刺激肾小球肥大和细胞外基质的合成，并导致肾脏的纤维化加重糖尿病肾病进展，可用于判断DKD的严重程度，Njau FLorence[21]等人认为在人体内需要有生理剂量的VEGF-A维持正常肾小球滤过率及足细胞功能。黄娜[22]等人发现糖代谢失去紊乱后一系列反应使VEGF-NO轴失去平衡导致DKD尿微量白蛋白增加。

7 维生素D与血管内皮因子

维生素D与血管内皮因子（VEGF）可能存在相关性，研究发现糖尿病肾病患者当中维生素D水平越低，VEGF水平越高，VD可能通过抑制活性氧（ROS）从而降低VEGF的水平达到保护细胞的作用。陈文明[23]等人发现维生素D不仅具有抑制内皮细胞增高还可抗新生血管。崔艳[14]等人研究发现可能与维生素D为独立影响因素、呈负性关系，维生素D可能通过调节ROS系统降低VEGF。

8 总结

综上所述，糖尿病肾病（DKD）是多重机制导致的慢性疾病，维生素D以及血管内皮因子与糖尿病肾病存在密切联系。深入研究血管内皮因子与糖尿病肾病的关系并从此入手治疗糖尿病肾病有可能提供很大的帮助，目前发现维生素D可通过多种途径延缓DKD的进展，而补充维生素D后能否逆转早期糖尿病肾病还需进一步临床实验去证实。